1.乙醇与本药并用，可以增强中枢神经的抑制作用。2.本药可降低癫痫阈值，从而降低抗惊厥药的作用。3.抗组胺药与本药合用时可见药效相互加强。4.本药可减低胍乙啶、倍他尼定、异喹胍、可乐定的抗高血压作用(不过，多塞平的用量如低于每天150mg时，胍乙啶的疗效可不受影响)。5.雌激素或含雌激素的避孕药可增加本药的不良反应，并降低抗抑郁效能。6.单胺氧化酶抑制剂与本药合用可产生高血压危象，且已有导致死亡的报道。一般应在前者停用两周后再使用本药。7.肾上腺素受体激动药与本药合用可引起严重高血压与高热。8.甲状腺制剂与本药合用可互相增效，并导致心律失常。9.合用具有延长Q-T间期的抗心律失常药，可引起室性心律失常。10.合用甲状腺制剂可能激发心律失常。11.西咪替丁、哌甲酯、抗精神病药和钙通道拮抗药可降低本药物的代谢，导致血药浓度升高。并伴随毒性反应。12.抗毒蕈碱药或CNS抑制药与本品合用，可使中枢抑制作用增强。13.巴比土酸盐和其他酶诱导剂如利福平和某些抗癫痫药可使本品的代谢增加。14.对一些难治性病例，在专家的监督下，也相互使用几种不同的抗抑郁药，因而也常常发生一些严重的不良反应，其中包括5-HT综合征。由于这个原因，必须在前一个药停用2周之后，才能开始换用后一个药；也就是说，在两药之间，要有一个两周的洗脱期，好让前药得以排尽，排除与后药发生相互作用的可能性；如三环类抗抑郁药与MAOI之间，或RIMA(可逆性A型单胺氧化酶抑制剂)与三环类抗抑郁药之间。在停用三环类抗抑郁药并换用一种有可能产生严重不良反应的药物(如奋乃静)，其间至少间隔1周的无药期(洗脱期)。15.与酒精合用，可以加强对中枢神经的抑制作用。用药期间应避免饮酒。16.服用本药期间吸烟会降低丙咪嗪的浓度，可能机制是增加肝脏对本药的代谢。