疾病名称：霍奇金病
疾病别名：霍奇金病；何杰金病；霍奇金淋巴病；淋巴肉芽肿；淋巴网状细胞瘤；帕-斯病；Hodgkin's disease；何杰金氏病
英文名称：Hodgkin disease
霍奇金病 是什么？
霍奇金病(hodgkin’s disease, HD)是恶性淋巴瘤的一大类型，1832年Thomas Hodgkin报道了7例疾病的临床病史和尸解发现，这些病例后来以他的名字命名。1856年Samuel Wilks描述了10例“与脾脏病变有关的淋巴结增大的特殊病例”其中包括4例霍奇金报告的病例；其后，他将以后陆续发现的15例病例命名为霍奇金病(Hodgkin’s disease)，报道于1865年。13年后，Craigie、Bennett和Virchow报道了第1例白血病。Dreschfield(1892)和Kundret(1893)将肿瘤细胞为淋巴系统的病例称为淋巴癌。Carl Sternberg(1898)和Dorothy Reed(1902)最早定义霍奇金病，尽管英国、德国和法国的许多研究者早已能识别这一具有特征性的多核巨细胞。1926年，FOX研究了3例霍奇金起源的病例标本的微观特征，进一步明确了其中2例疾病的组织病理学诊断。Jackson和Parker最早致力于霍奇金病的组织病理学分型，将他们的发现与预后相联系。至1966年，Lukes、Butler和Hicks明确提出并建议分型应与临床表现和病因相关。他们的建议在Rye会议中进行了修改、简化，从那以后，Rye分型一直是一种标准的分型法。 在过去几十年中，随着新的免疫学和分子生物学资料的获得，对霍奇金病(Hodgkin’s DiSease HD)认识进一步深入，2种不同的淋巴瘤亚型被证实属于这个范畴，即经典型和结节性淋巴细胞为主型。大多数学者证实霍奇金病中肿瘤细胞(RS细胞)起自B淋巴细胞，因此部分学者提出应将霍奇金病修正其名，称为“霍奇金淋巴瘤”(Hodgkin’s lymphoma，HL)。霍奇金淋巴瘤的定义为：霍奇金淋巴瘤是一种恶性淋巴瘤，它在非肿瘤细胞的背景下含有特征性RS细胞；并根据RS细胞的形态学和免疫表型及细胞背景的成分而区分亚型。1994年，国际淋巴瘤研究组由此提出了新的分型法，作为修订的欧美淋巴瘤分类法(REAL)的一部分；这些概念被归入了WHO 2001年的淋巴细胞肿瘤的分型中。WHO分型中，HL包括经典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin’s lymphoma)和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(Nodular lymphocytic predominance Hodgkin’s lymphoma)，经典型霍奇金淋巴瘤又包括：结节硬化型(Nodular sclerosis)、混合细胞型(mixed cellularity)、淋巴细胞削减型(lymphocytic depiction)和富于淋巴细胞的经典霍奇金淋巴瘤(lymphocyte-rich classical Hodgkin’s lymphoma)4种。 霍奇金淋巴瘤独特的细胞组成和大多数其他的恶性肿瘤不同，它具有少量肿瘤细胞(Reed-Sternberg细胞和其变异型)及其典型的炎症背景。由于恶性细胞即RS细胞和他们的变异型细胞通常占所有细胞的1%不到，这对研究带来一定困难，因此他们的性质一直是一个谜。很多不同类型的细胞被假定为RS细胞的来源。Reed在他原始的文献中描述了RS细胞，并推测RS细胞来源于“增生的(窦状隙样)内皮细胞”。最近，应用显微解剖分离单个的恶性细胞，分子技术放大并分析他们的基因，细胞的特性日益明确。几乎所有经典型霍奇金淋巴瘤和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤患者的恶性细胞都显示了单克隆B细胞起源。Stein、Hummel和Chen概括了实验室资料证实，RS细胞和淋巴细胞和(或)组织细胞均与生发中心B细胞有关系。在经典型霍奇金淋巴瘤，RS细胞可能由于重排的免疫球蛋白基因非翻译区发生体细胞突变，而不能合成免疫球蛋白。在结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤，免疫球蛋白的基因编码区既完整并具有潜在的功能。 Peters于1950年制订了本病的临床分期方法，强调了解剖学对疾病的诊断性评估作用。1952年，Kinmouth介绍了淋巴造影术，便于检测盆腔和腹膜后淋巴结的病变。在Stanford大学通过对65例病人剖腹和脾脏切除，对脾门、主动脉旁和肠系膜淋巴结及肝脏活检发现许多患者的脾脏频繁受累。这些诊断性操作提高了对疾病播散情况的了解以及与预后的关系，有关内容被归入1965年的Rye会议制订的分期中，其进一步的修改是1971年Ann Arbor霍奇金病分期。这一分期方法得到了广泛的应用。此后，1989年和1993年又有了Cotswa分期和AJCC临床分期，但均不及Ann Arbor普及。 Pusey(1902)和Senn(1903)率先应用Roentgen在1896年发现的X线检查手段，报道了淋巴结病治疗后的消退。鉴于几乎所有的未治疗区域都存在潜在的复发风险，1932年Gilbert建议淋巴瘤累及区和未累及区都应进行全身性治疗。Peters(1950)最早证实放射治疗具有治愈性的疗效。超高压放射治疗的发展， (Kalplan，1962)使杀肿瘤的放射剂量(正常组织耐受范围内)完全到达淋巴区域。目前在早期HL中单一放疗的效果肯定，也可与化疗联合。 HL的化疗起源于战争时期芥气工作的副产品。随着对氮芥研究的进展，一系列抗代谢药物合成以及大量烷化剂和抗体从各种植物、真菌和微生物中提取出来。DeVita和他的同事们率先应用高效联合化疗：“MOPP”(氮芥、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松)方案，通过实验性研究证实这些药物无交叉毒性。之后，米兰研究所提出的ABVD方案被广泛证明其疗效优于MOPP方案，从而取代MOPP方案，成为晚期HL的金标准治疗方案。联合化疗使进展期HL成为可治愈的疾病。
2.周身症状 包括发热、盗汗和体重减轻，其次是皮肤瘙痒和乏力。就诊时伴有周身症状者较多(55%)，出现周身症状是预后不佳的表现。HD的发热较常见，并有一定特点。约有1/6的HD患者可出现这种周期性发热。其发热特点是在数天逐渐上升，体温在38～40℃，持续数天。然后逐渐下降至正常。经过10天～6周或更长的时间间歇期，体温又开始上升，如此周而复始，反复出现，并逐渐缩短间歇期。 皮肤瘙痒亦是HD较为常见的一种症状，由局部可逐渐发展至全身，开始轻度皮痒，可使表皮脱落，皮肤增厚，严重瘙痒，可抓破皮肤，引起感染和皮肤色素沉着。另一特殊症状为饮酒痛，即饮酒后引起肿瘤部位疼痛，表现在酒后数分钟至几小时内发生。 3.淋巴结肿大 是HD最常见的临床表现，其中表浅淋巴结肿大最为常见，在首侵肿瘤部位中占86%，如加上腹腔和胸腔淋巴结肿大，则占首侵部位的92%，(表2)。此结果与国外资料相似，HD侵犯淋巴结占9l%，结外受侵占9%。表浅淋巴结肿大较易发现和诊断，但初期亦易误诊为淋巴结炎或淋巴结结核。主要以颈部淋巴结肿大最多，其次为腋下和腹股沟淋巴结，其他还有颌下、耳前、耳后、颏下、枕部、滑车上和腘窝等淋巴结肿大则较少。 纵隔淋巴结肿大，包括肺门淋巴结肿大。在首侵肿瘤中仅占2%(表2)，但在就诊时侵犯纵隔较多见。常为两侧，多个淋巴结肿大，可以压迫上腔静脉，引起上腔静脉压迫综合征，也可压迫食管和气管，引起吞咽受阻和呼吸困难。引起喉返神经
2.分期 对分期方法的完整了解，对于指导完成有效而全面的有关诊断方面的检查工作至关重要。作为分期所进行的各种实验室检验，必须因人而异地选用，而不是不加考虑地完成。目前在早期HL常规分期中建议应用的方法概括于下表7中，除了诊断性研究外，还应当测定全血细胞计数、血清生化和红细胞沉降率(ESR)。欧洲和加拿大研究中已将ESR作为早期HL的重要预后指标。值得注意的是，骨髓活检检出率很低所以在具有正常血细胞计数的无症状早期病人在一般不行骨髓活检。
在
非常局限的结外淋巴样细胞恶变,或延及邻近组织，但仍在主要淋巴聚集地附近，用E表示。Ⅳ期病变指结外器官弥漫受侵,如肝脏。如果有一个或多个淋巴系统以外的器官受侵的病理证据，则用以器官的代表字母并注明(＋)表示。S代表脾脏，骨髓(M)、肺实质(L)、胸膜(P)、肝脏(H)、骨髓(O)、皮肤(D)等，分别以相应字母注明。 1989年Cotswald淋巴细胞消减型会议将Ann Arbor分期予以补充、修改，此分期更明确地指出在任何一期中肿瘤负荷与预后的影响。如果治疗后有残余，又不能区分是良性还是恶性，则用Cru标记。此分期主要用于HD，
大肿块为纵隔肿块大于胸腔直径1/3以上，或任何淋巴结肿块最大直径＞10cm以上，以X表示。CS和PS分别指临床分期和病理分期。美国癌症联合会1993年对HL进行了临床分期(表10)。
分期的各项检查及意义： (1)常规检查项目： ①病史与体检：活体组织标本的检查与复审。 ②实验室检查：血细胞计数，血沉，尿素氮，尿酸，电解质，肝功能测定；骨髓液抽吸与活检；血清乳酸脱氢酶(LDH)及β2-微球蛋白水平；脑脊液检查常规及涂片找恶性细胞；人免疫缺陷病毒(HIV)、EB病毒血清学检查；如果有
3.CT CT对于HL的诊断性评估是必不可少的，为淋巴瘤分期首选影像方法。与胸部X线相比CT能更精确的识别纵隔、心包、胸膜、肺和胸壁疾病，并且CT能识别上腹部淋巴结和肿大的肝、脾病变。胸片阴性者CT可检出5%～30%病变，对于胸片异常者，可多发现25%～42%胸片漏诊的病变。腹部、盆腔CT能准确发现增大的淋巴结，但只能以大小确定异常(≥1.5cm为异常)，无法观察淋巴结内部结构的改变；对于实质器官，应常规做增强扫描，有助于发现病变和做出鉴别诊断。但是如果上腹部淋巴结大小正常或脾淋巴结病变，则CT无法检测到这些隐伏病变，而这些病变的发生率为20%～25%。表5。
4.B超 B超为淋巴瘤分期常用的第2种手段，可多轴面扫查，能发现腹部、盆腔淋巴结肿大和器官受侵。 5.MRI MRI易于显示胸腔肿大淋巴结，采用专门的脉冲频率可增强淋巴瘤的显示。MRI的作用在于鉴别治疗后纤维化与肿瘤复发或残存；当患者对碘造影剂过敏时，MRI不仅容易鉴别淋巴结与血管，还能同时检出肝、脾、肾、胰腺等实质器官的受侵。最近，Dohner等研究了30例淋巴瘤病人MRI与骨髓活检的关系，除4例不符外，其余MRI与骨髓活检结果一致。认为MRI是确定淋巴瘤骨髓侵犯的一个敏感方法，MRI可确定HL及高度恶性NHL的骨髓侵犯，从而对骨髓形态学评估作一个补充。 6.淋巴结扫描 据报道对未经治疗的HL阳性诊断率为88%，并能发现普通X线无法显示的病灶。目前常用的是核素(Ga)扫描。Ga-67扫描有助于识别隐伏的HL，尤其可证实具有残余X线摄影异常的病人的持续病变。但是，镓扫描偶有假阳性或假阴性结果，可高至30%～50%。PET成像技术目前处于初步阶段，但具有应用前景(表4)。 7.99mTc全身骨扫描 其原理是将放射性核素99mTc标记在PL上作为示踪剂，利用PL高度聚集于肝、脾、淋巴、骨髓等网状内皮系统的特点，用γ相机进行体外显像。由于骨髓网状内皮细胞吞噬胶体的活性与骨髓造血组织总活性水平相平行，故骨髓摄取99mTc-PL的量能够间接反应各部分骨髓造血组织的活性水平。患者全身性骨髓的异常和其功能状态可由骨髓γ显像片直接显示。故骨髓显像对于了解恶性淋巴瘤患者骨髓功能活性水平，寻找骨髓受侵病灶，选择穿刺定位和合理治疗间隔，并随访观察，均有重要临床价值。
2.间变性大细胞性淋巴瘤(ALCL) ALCL是一种以恶性大细胞为特征的淋巴瘤，具有明显的核仁和丰富的胞质，可类似单核或多核的RS细胞变异型。肿瘤细胞呈黏附性生长，常侵犯淋巴结窦。此外肿瘤细胞通常比RS细胞小。核仁较不明显，常为豆形或马蹄形，核仁外周无晕轮。与单核RS细胞的圆形细胞核相反，ALCL的肿瘤细胞具有一个明显的核旁核窝。ALCL在年龄分布上呈双峰曲线，在儿童和成人各有一个发病高峰。虽然ALCL临床上呈侵袭性,但它典型的具有良好的治疗反应。尤其是儿童。由于ALCL的治疗和HL不同。所以正确的诊断非常重要。 3.慢性淋巴结炎 一般的慢性淋巴结炎多有感染灶，有急性期，如
①剂量：每4～6周40～44Gy。 ②照射野：次全淋巴结(STLI)照射膈上病变采用斗篷野和全肋形野照射,膈下病变采用倒丫野和斗篷野。全淋巴结(TLI)照射即斗篷野加倒丫野。 ③儿童患者由于处于发育期：为了防止放射引起的发育障碍，放疗剂量应适当降低，照射野也适当限制，如改为局部扩大野。 根据不同年龄剂量调整如下：＜5岁 20Gy，5～10岁 25Gy，11～15岁 30Gy。早期HD通过照射可取得良好根治性效果。美国Stanford大学的结果如表12。近年来对于早期霍奇金病由于治愈率高和减少第2原发癌的发生，治疗趋向保守。适当病例可以进行区域性照射加化疗，远期结果和全淋巴结照射相同。
2.化学治疗 随着新药的增多，特别是近20年来联合化疗的发展和经验的积累，HD的化疗效果已有明显提高。常用化疗方案如表13。
约75%～80%的HD病人通过MOPP治疗可达完全缓解，约60%～65%的病人可得治愈。ABVD作为与MOPP不交叉耐药的补充治疗，可在一定程度上提高MOPP的疗效(表14，15)。
经多年的临床研究，ABVD方案对男性生殖细胞的抑制较MOPP轻，为暂时性；第2原发尤其是急性白血病很少。进一步研究，意大利学者比较了半程MOPP加半程ABVD即MA/MA比全程MOPP加全程ABVD，即MM/AA的结果，完全缓解率均为90%，5年无病生存率前者为78%，后者为72%，也无显著区别。 MOPP-ABV方案取消了