多发性硬化 的病因在最初对MS的描述中将其病因归为汗腺的抑制。当时对MS的病因有多种猜测。许多早期的理论在现在看来是荒谬的。虽然MS确切的病因尚不肯定，但已明确存在的大量流行病学资料与下列病因学的假说相吻合。 1.遗传因素 已知MS具有家族倾向性。约有15%的MS患者至少有一位亲属患病，在患者同胞中的复发率最高(5%)。约20%的先证者有至少一位患病亲属，其中患者同胞的危险性最高。 2.感染与免疫因素 流行病学资料揭示了MS与一些环境因素的关系，说明在童年时所遭遇的某些环境因素，在经过数年的潜伏期后，或诱发发病或成为发病的原因。近年来，越来越认为这一环境因素是一种感染，推测是病毒感染。大量的间接事实支持这一观点。已证明，MS患者针对病毒感染体产生了体液和细胞介导的免疫改变。然而，尽管付出了大量的努力，至今尚未从MS患者组织中分离出任何病毒(包括各种人类T淋巴细胞反转录病毒)，也没有令人满意的病毒感染MS动物实验模型。但是，反转录病毒引起典型的热带痉挛性截瘫以及成功地用一种能够表达与碱性髓鞘蛋白结合的T-细胞受体的转基因鼠制成脱髓鞘疾病实验模型的事实，使人们将病毒感染作为MS的病因学研究不断推向深入。 如果病毒感染确是MS最初的致病原因，那么一些继发因素在后期的生活中一定发挥某种作用以激活神经系统病变或引起恶化。最流行的观点认为这种继发机制是以攻击髓鞘的某些成分、严重时破坏包括轴突在内的所有神经纤维组织为特点的自身免疫反应。有数种理论支持这一观点。例如，发现MS病损与播散性脑脊髓炎病损特点大致雷同，而后者几乎肯定是迟发性过敏性自身免疫疾病(见下文)；已在MS患者血清和脑脊液中发现针对髓鞘蛋白，如碱性髓鞘蛋白(MBP)的特异抗体。这些抗体在T细胞参与下，作用于MB和其他完整的髓鞘磷脂蛋白；这些抗体活性随疾病活动而增加。另外，MBP与腮腺炎病毒抗体有交叉作用。易感人群的病毒感染是MS最初过程，这一学说比慢病毒持续存在的理论更有说服力。 体液和细胞因子如何导致MS斑块还不清楚。体液免疫参与的证据是在大多数患者CSF中存在寡克隆免疫球蛋白，后者是脑脊液中B-淋巴细胞的产物。 多发性硬化 的发病机制1.病毒感染与自身免疫反应 分子模拟(molecular mimicry)学说认为，患者感染的病毒可能与CNS髓鞘蛋白或少突胶质细胞存在共同抗原，即病毒氨基酸序列与MBP等神经髓鞘组分的某段多肽氨基酸序列相同或极为相近。推测病毒感染后使体内T细胞激活并生成抗病毒抗体可与神经髓鞘多肽片段发生交叉反应，导致脱髓鞘病变。 Johnson提出病毒感染所致的神经系统自身免疫反应与CNS细胞异常表达自身抗原有关。他发现几种不同的病毒(麻疹、风疹、水痘)能够导致T细胞针对碱性髓磷脂蛋白的自身免疫反应。这意味着T细胞识别病毒和髓鞘上可识别的结构。一旦在儿童期这一自身免疫反应被某种病毒所触发，以后可被任何一种常见的病毒再激活，这在较高的南北纬度区域更显著。这种分子的相似性(病毒与CNS髓鞘或少突胶质细胞具有同样的抗原)是数种疾病的发病机制，像风湿热和吉兰-巴雷综合征，在理论上备受重视。 支持MS是自身免疫性疾病的经典实验，是用髓鞘素抗原如髓鞘素碱性蛋白(MBP)免疫Lewis大鼠，可以造成MS的实验动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)。而且，将EAE大鼠识别MBP多肽片段的致敏细胞系转输给正常大鼠也可引起EAE，证明MS是T细胞介导的自身免疫病。 MS的组织损伤及神经系统症状被认为是直接针对髓鞘抗原的免疫反应所致。病毒感染或其他刺激因子通过破坏血-脑屏障可促使T细胞和抗体进入CNS，导致细胞黏附分子、基质金属蛋白酶和促炎症细胞因子表达增加，它们共同起到吸引其他免疫细胞的作用，分解细胞外基质以利于免疫细胞移行和激活针对自身抗原的自身免疫反应，如MBP、髓鞘结合糖蛋白(MAG)、少突胶质细胞糖蛋白(MOG)和含脂质蛋白(PLP)、αB-晶体蛋白(αB-crystallin)、磷酸二酯酶及S-100。这些靶抗原通过与抗原递呈细胞联结触发了可能有细胞因子、巨噬细胞和补体参与的自身免疫反应，特别是辅助性T细胞1型(Th1)细胞因子如IL-2、IFN-γ可能与MS发病有关。由于免疫攻击可使髓鞘剥脱，使神经传导速度减慢和导致神经症状。 2.遗传因素 MS遗传易感性可能由多数弱作用基因相互作用决定MS发病风险。有关遗传学方面的资料主要来自对双胞胎的研究。其中一份最细致的研究报道，在35对单卵双胎证实MS诊断的有12(34%)对，49对双卵双胎中仅有2对(4%)。有两对临床正常的单卵双胎，MRI显示有病灶。在有一个以上成员患病的家族中，未发现一定的遗传方式。多数情况把某一种疾病在一家族中发病率高视为具有遗传性，但有时可能仅反映同一家族的数个成员，在同样的条件下暴露于某种共同的环境因素。 发现一些组织相关抗原(HLA)在MS患者中多见，这提示遗传因素在MS的致病作用。关系较为密切的是6号染色体上的DR位点。HLA抗原在MS时大量存在(HLA-DR2)以及少见的HLA-DR3、HLA-B7和HLA-A3被认为是MS易感基因的标志。如一个体携带这些抗原之一，其MS的易患率增加3～5倍。这些抗原已被证明与MS的发病有关，但其确切的作用尚了解甚少。 3.病理改变 脑外观一般是正常的，但脊髓的表面可呈现不均匀。脑和脊髓切面显现大量散在、轻度下陷、因髓鞘脱失而星粉红色的白质病灶。病灶大小从1mm到数厘米不等；这些病灶基本位于脑和脊髓的白质，不超过脊神经和脑神经根的进入区。因其具有明显的轮廓，法国病理学家称之为硬化斑。 病损的分布有一定的规律，病变多位于脑室周围，特别是在脑室周围的室管膜下静脉走行处(主要靠近脑室体部和侧脑室角部)。其他易受侵犯的结构为视神经和视交叉(但很少影响视束)、脊髓的软膜静脉与白质相邻处。病损任意地分布于脑干、脊髓和小脑臂而不偏重于某一种纤维。在脑皮质、中央核团和脊髓结构，病变破坏髓鞘但神经细胞则相对保留完好。 病灶组织学的表现形式取决于病变产生的时间。相对新的病灶由许多位于静脉周围的灶性脱髓鞘区融合而成，病灶区髓鞘部分或全部破坏或脱失，而轴突相对保留。有不同程度的少突胶质细胞变性，胶质细胞反应(星形细胞)和血管周围、外膜旁单核细胞和淋巴细胞渗出。后期，大量的小胶质吞噬细胞(巨噬细胞)浸润，病灶内以及周围的星形细胞体积增大、数量增加。另一方面，陈旧的病灶则由密集增厚的纤维胶质斑块组成，血管周围偶尔可见淋巴和巨噬细胞；这时轴突仍相对保留完好。轴突的保留防止了沃勒变性。未受损的轴突可产生部分髓鞘再生，这是造成影像学上脱髓鞘斑“阴影修补”的组织学原因。在整个临床过程中可见形状、大小以及组织学改变新旧不同的各级病灶。 流行病学表现发病率较高，呈慢性病程和倾向于年轻人罹患，有报告估计目前世界范围内年轻的MS患者约有100万人。流行病学有以下特点： 1.大样本(5305例肯定诊断的MS患者配对比较)研究，肯定了随纬度增加MS发病危险增高的实事，MS有明显的流行特点，地域分布有差异，从赤道向南北半球延伸，离赤道越远发病率越高，南北半球皆然。MS高危地区包括美国北部、加拿大、冰岛、英国、北欧、澳洲的塔斯马尼亚(Tasmania)岛和南新西兰，患病率为40/10万或更高。赤道国家发病率小于1/10万，亚洲和非洲国家发病率较低，约为5/10万。日本为1.4/10万，我国目前尚无MS流行病学资料，但40余年来MS病例报道愈见增多，专家倾向我国的MS并非少见，但我国仍属于低发病区，与日本相似。 2.移民的流行病学资料表明，15岁以前从北欧移居南非的移民MS发病率低，15岁之后的移民仍保持出生地的高发病率，提示15岁前与某种外界环境因素接触可能在MS发病中起重要作用。 3.MS在儿童的发病率很低。在所有MS病例中，发病于10岁以前者占0.3%～0.5%。儿童期后随年龄增长发病的危险性增加。30岁达到高峰，40岁是高发期，之后发病危险性显著下降，60岁以后发病率很低。约2/3的MS患者在20～40岁发病，其余的多数发病于20岁以前，少数在晚年发病(50岁以后)。 4.流行病学资料显示，遗传因素对MS的易感性起作用，MS与6号染色体组织相容性抗原HLA-DR位点相关，表达最强的是HLA-DR2。某些民族如爱斯基摩人、西伯利亚的雅库特人和非洲的班图人，以及吉普赛人不罹患MS。 5.尸解病理说明MS真实的发病率要比实际报道的高。女性发病较男性高2～3倍，这种性别差别的意义尚不清楚。 6.诸多因素(外科手术、麻醉、家养宠物接触、牙内银汞合金填充物等)可能与本病发生有关，但缺乏更进一步的证据。
