遗传性球形红细胞增多症 的病因在大多数患者家族中HS呈常染色体显性遗传。最近的研究显示，HS患者可有第8号染色体短臂缺失。多数HS患者具有家族史，约1/4的HS患者则缺乏明显的家族史，可能与基因突变有关，在这些新发病患者的后代中，约50%将患HS。常染色体隐性遗传的HS患者往往是合并新的突变才发病，临床表现一般较明显。
遗传性球形红细胞增多症 的发病机制HS的基本病理变化是红细胞膜蛋白基因的异常，其主要的分子病变涉及膜收缩蛋白(spectrin)、锚蛋白(ankyrin)、4.2蛋白(protein 4.2)和区带3蛋白(band 3)。 1.HS的分子病变 (1)锚蛋白缺乏：30%～60%的HS患者有锚蛋白缺乏，在显性遗传和隐性遗传性HS中均可出现，其特点是同时有膜收缩蛋白缺乏，且缺乏程度二者大致相同。目前已经清楚，锚蛋白缺乏是原发的，主要由于基因突变导致锚蛋白合成障碍，而膜收缩蛋白的缺乏为继发，由于没有足够的锚蛋白将它连接于区带3蛋白，从而导致膜收缩蛋白的丢失。锚蛋白/膜收缩蛋白缺乏的程度与球形红细胞的形成率、红细胞渗透脆性的增高幅度、溶血的严重度及对脾切除的治疗反应呈正相关。在显性遗传性HS患者中，锚蛋白/膜收缩蛋白多为轻度缺乏(为正常的70%～90%)，临床仅有轻、中度溶血；在隐性遗传性HS患者中，锚蛋白/膜收缩蛋白多数呈重度缺乏(为正常的30%～50%)，临床常产生危及生命而需依赖于输血的重度溶血。 在显性遗传性HS，移码突变、无义突变和mRNA剪接异常是导致锚蛋白缺乏最常见的原因。少数无义突变所致的HS，正常等位基因的过度表达可部分代偿突变造成的锚蛋白缺乏，从而影响HS的临床表现的严重程度。在隐性遗传性HS患者中，常见的缺陷是启动子突变，在翻译起点上游第108个核苷酸由胸腺嘧啶变成胞嘧啶。在部分患者中，可发现在相应的另一个等位基因上也发生无义突变，使锚蛋白丧失结合区带3蛋白的能力。 (2)区带3蛋白缺乏：15%～40%的HS有区带3蛋白缺乏，它仅见于显性遗传，特点是区带3蛋白轻度缺乏(为正常的50%～90%)，仅引起轻度的溶血。区带3蛋白缺乏所致HS最显著的特征是血片中可见到许多蘑菇或钳状红细胞。基因突变常为移码或无义突变。 (3)膜收缩蛋白缺乏：原发性膜收缩蛋白缺乏少见，发生率低于5%。β链缺乏多于α链缺乏，前者主要见于显性遗传，后者仅见于隐性遗传。β链缺乏主要由于点突变(DNA第220个核苷酸由TGG-CGG，Arg→His)，影响膜收缩蛋白的结合力。α链缺乏一般不引起临床症状。 (4)区带4.2蛋白缺乏：4.2蛋白缺乏所致HS相对较少见，日本比欧洲多。4.2蛋白缺乏既可能是原发，也可能继发于区带3蛋白缺乏。继发性缺乏是由于区带3蛋白膜外区的结合功能异常而致4.2蛋白丢失。原发性缺陷仅见于隐性遗传，主要由于DNA发生点突变或移码突变。临床特征为具有中、重度溶血，血片中可见到巨形红细胞(光镜下)，红细胞渗透脆性中度增高。 HS的膜蛋白缺陷，各国报道有所不同：Saad等(1994)报道用SDS-PAGE电泳分析巴西9个无关家族14例HS，39%有单独膜收缩蛋白缺乏，13%为锚蛋白与收缩蛋白联合缺乏，13%为区带3蛋白缺乏，1例只有锚蛋白缺乏而不伴收缩蛋白缺乏。Omtoft等(1994)也用电泳法分析丹麦17例HS：与20例正常人相比较，发现HS患者膜收缩蛋白α链、蛋白4.2、膜动蛋白减少、区带3蛋白及G3PD增多，认为区带3蛋白增加及4.2蛋白减少可作为HS的诊断指标。Inoue等用电泳法分析日本32个家族47例HS、发现锚蛋白与膜收缩蛋白单独或联合缺陷者不到20%，而50%的病人有区带3和(或)4.2蛋白的缺乏。我院与北京儿童医院(1991)用上法分析14例HS，发现9例有膜收缩蛋白缺乏，1例有锚蛋白缺乏。Savvides等(1993)报道美国20个家族39例显性HS，用放射免疫法测定膜蛋白，发现75%有收缩蛋白缺乏，80%有锚蛋白缺乏，1例有明显锚蛋白缺乏，而收缩蛋白仅轻度缺乏。总体来说，显性HS差不多都是上述两种膜蛋白同时缺乏，两者缺乏程度相似。Pekrun等(1993)用酶标法测定德国45例HS中，16例属轻型，锚蛋白及收缩蛋白轻度减少，29例病情中度严重，二种膜蛋白减至正常之60%。各地分析结果不同，一方面可能有地区差别，另一方面电泳法受诸多因素影响，应该采用更精确的方法证实。 2.HS红细胞球形化的机制 HS红细胞的基本特征是随着循环时间的延长，细胞膜脂质逐渐丢失，细胞表面积减少，最后形成球形。正常红细胞膜的内表面60%由膜骨架衬托，骨架蛋白与膜脂质双层的内层间的微弱结合，具有稳定膜脂双层的作用。HS红细胞由于膜骨架蛋白和膜脂质双层之间的垂直连接存在缺陷，导致双层脂质不稳定，使未被膜骨架支持的脂质以出芽形式形成囊泡而丢失，膜脂质的丢失使红细胞表面积减少，表面积和体积比例降低，细胞遂变成球形。膜蛋白间的垂直连接障碍既可能主要是由于膜收缩蛋白/锚蛋白的缺乏，也可能主要是由区带3蛋白的缺乏。由于膜收缩蛋白是膜骨架的主要蛋白，若膜收缩蛋白缺乏(原发或继发于锚蛋白缺乏)，则膜骨架致密程度减小，缺乏骨架支持的脂质易于形成囊泡从膜上丢失。区带3蛋白在膜上形成四聚体或高聚体，且穿膜数次。若区带3蛋白缺乏，则膜中出现缺乏区带3蛋白的区域，膜骨架失去与膜的结合点，膜脂质也就失去骨架的支持，同样以囊泡形式丢失，其结果都是形成球形红细胞。 3.溶血机制 脾脏是HS红细胞破坏的主要脏器。构成HS红细胞破坏的2个基本因素是：①红细胞内在缺陷使膜面积减少而成球形；②脾脏结构的完整。已经证明正常人红细胞在HS患者体内的生存期正常，而HS的红细胞只有在无脾者体内生存期才能维持正常，说明HS首先有红细胞内在缺陷，才易在脾脏破坏。脾脏对HS红细胞的作用有二：①扣留并吞噬清除球形细胞；②加速球形细胞的形成，机制不清，推测可能是由于红细胞被扣留于脾髓内，葡萄糖利用受限、ATP减少、乳酸积聚、pH下降，在此情况下更易变成球形。
流行病学表现HS见于世界各地，男女皆可发病。北欧和美国的发病率较高，约为1:5000。国内各地均有报道，但无确切的发病率调查资料，估计比欧美发病率低，为国内遗传性膜缺陷病中最多见者。在北方，HS居遗传性溶血性贫血首位。 
