疾病名称：混合性结缔组织病
疾病别名：混合性结缔组织病；混合结缔组织病；混合型结缔组织病
英文名称：mixed connective tissue disease
混合性结缔组织病 是什么？
CMKD
混合性结缔组织病 是什么原因引起的？
混合性结缔组织病 的病因MCTD病因未明。其发病可能与免疫紊乱有关，有关证据为血清中持续存在高滴度抗RNP抗体，显著多克隆高丙球蛋白血症，B淋巴细胞活性过高，抑制性T细胞缺陷，疾病活动期血循环免疫复合物增加，25%病人有低补体血症，发现血管壁、肌纤维膜、肾小球基底膜及皮肤表皮和真皮结合部位有IgG、IgM、IgA和补体沉积。本病与HLA之间的关系正在研究中，有人认为其有特定免疫遗传学背景，与HLA-DR4、-DR5密切相关，认为MCTD为一独立性疾病。
混合性结缔组织病 的发病机制MCTD的发病机制尚不清楚。以下证据表明，其发病机制可能与免疫介导有关：循环免疫复合物在肾小球沉积，血清抗RNP抗体阳性，许多组织广泛的淋巴细胞、浆细胞的浸润，高γ-球蛋白血症及T细胞抑制。 抗RNP抗体的抗原位点是核RNA蛋白复合物，低分子量小核糖核酸蛋白(SnRNPs)参与核RNA合成。MCTD患者血清中除SnRNPs抗体外，还有高分子量与核基质连接的其他抗体。已经证实IgG抗RNP抗体通过Fc受体与细胞内部连接，但通过何种途径激活免疫反应仍不清楚。 SLE患者的血清抗体与MCTD不同，两者异常T淋巴细胞亚群也各不相同。MCTD免疫复合物数量增加可能与网状内皮系统免疫复合物清除受损有关。 遗传因素可能与MCTD有关，但是MCTD和SLE有不同的家族发病体系。
流行病学表现MCID肾脏损害发生率16%～27%，近年有所增高。MCTD可发生于任何年龄，平均起病年龄约30～36岁，多见于中年女性，成人死亡率为4%～7%。
混合性结缔组织病 有哪些症状表现？
混合性结缔组织病 有哪些临床表现MCTD最常见的临床表现是多关节炎、雷诺现象、肺部受累、手肿胀、指(趾)皮肤硬化、肌炎以及食管功能障碍，脱发、皮疹、淋巴结病、肝脾肿大、浆膜炎、心、肾及中枢神经系统损害是较少见的表现(表1)。
关节炎的主要表现为关节肿痛，严重者有关节溃烂、畸形，但皮下结节少见。皮肤硬化多见于指(趾)末端和面部，很少广泛累及。脏器受累主要有肺、心血管、肾脏以及神经系统。肺部受累可表现为弥漫性间质浸润和肺弥散功能障碍，可有肺动脉高压。心脏损害最常见的表现是心包炎，见于1/3病人，其次为二尖瓣脱垂、心室扩大、心律失常等。神经精神症状也不少见。半数病人有血液系统受损，最常见的症状是出血，血小板和白细胞减少偶见，脾脏肿大见于20%病人。MCTD的肾脏病变少见。一旦出现肾脏受累，常可表现为无症状蛋白尿、血尿、肾病综合征或不同程度肾功能不全，个别患者可完全无症状。出现下列情况提示MCTD合并肾损害： 1.抗RNP抗体升高。 2.血清补体下降和(或)抗双链DNA(抗ds-DNA)抗体滴度升高。 3.抗核抗体(ANA)阳性 除去肾血管性高血压外，MCTD肾损害极少导致死亡，而心肺疾病是死亡的首要原因。
关节炎的主要表现为关节肿痛，严重者有关节溃烂、畸形，但皮下结节少见。皮肤硬化多见于指(趾)末端和面部，很少广泛累及。脏器受累主要有肺、心血管、肾脏以及神经系统。肺部受累可表现为弥漫性间质浸润和肺弥散功能障碍，可有肺动脉高压。心脏损害最常见的表现是心包炎，见于1/3病人，其次为二尖瓣脱垂、心室扩大、心律失常等。神经精神症状也不少见。半数病人有血液系统受损，最常见的症状是出血，血小板和白细胞减少偶见，脾脏肿大见于20%病人。MCTD的肾脏病变少见。一旦出现肾脏受累，常可表现为无症状蛋白尿、血尿、肾病综合征或不同程度肾功能不全，个别患者可完全无症状。出现下列情况提示MCTD合并肾损害： 1.抗RNP抗体升高。 2.血清补体下降和(或)抗双链DNA(抗ds-DNA)抗体滴度升高。 3.抗核抗体(ANA)阳性 除去肾血管性高血压外，MCTD肾损害极少导致死亡，而心肺疾病是死亡的首要原因。混合性结缔组织病 如何诊断？
混合性结缔组织病 如何诊断对MCTD目前国内外尚无统一的诊断标准。一般认为，患者兼有SLE、DM、PM、PSS等混合症状，每种疾病有一个以上主要表现，并同时存在两种以上疾病，又难以确定属任何一种疾病，即不能满足一种风湿性疾病的诊断标准，且有高滴度抗n-RNP抗体或斑点型荧光抗核抗体者，即可作出MCTD诊断。确定MCTD后，出现尿检异常、肾损害症状，病理检查肾组织有相应病变，即可确诊为MCTD的肾损害。
混合性结缔组织病 需要做哪些常规检查MCTD的实验室特点(表2)。
1.一般检查 部分患者有贫血、白细胞减少及血小板减少，血沉增快，Coombs直接试验阳性。约3/4患者有高γ-球蛋白血症。活动期患者可有CPK、醛缩酶、乳酸脱氢酶及转氨酶显著升高。肾脏受累时可见蛋白尿、血尿、肾病综合征或不同程度肾功能不全的改变。 2.血清免疫学异常 MCTD以血清中高浓度抗RNP抗体(＞1∶1000)为特点。抗RNP抗体在MCTD中检出率高、滴度高，是MCTD特征性抗体。近年来抗RNP抗体亦发现于SLE及其他结缔组织病中，但检出率及滴度均较低。几乎所有MCTD均有血清ANA阳性，血清ANA阳性诊断MCTD不具有特异性。 少数患者可有抗sm抗体和抗ss抗体阳性，类风湿因子(RF)阳性。血清补体水平可正常、升高或降低，低补体血症与肾损害程度无相关性。
1.一般检查 部分患者有贫血、白细胞减少及血小板减少，血沉增快，Coombs直接试验阳性。约3/4患者有高γ-球蛋白血症。活动期患者可有CPK、醛缩酶、乳酸脱氢酶及转氨酶显著升高。肾脏受累时可见蛋白尿、血尿、肾病综合征或不同程度肾功能不全的改变。 2.血清免疫学异常 MCTD以血清中高浓度抗RNP抗体(＞1∶1000)为特点。抗RNP抗体在MCTD中检出率高、滴度高，是MCTD特征性抗体。近年来抗RNP抗体亦发现于SLE及其他结缔组织病中，但检出率及滴度均较低。几乎所有MCTD均有血清ANA阳性，血清ANA阳性诊断MCTD不具有特异性。 少数患者可有抗sm抗体和抗ss抗体阳性，类风湿因子(RF)阳性。血清补体水平可正常、升高或降低，低补体血症与肾损害程度无相关性。混合性结缔组织病 需要做哪些辅助检查1.病理 MCTD主要组织病理改变是广泛的增殖性血管病变，包括动脉和小动脉内膜的增殖和中层肥厚，导致大中血管如主动脉、肺动脉、肾动脉、冠状动脉和许多脏器小血管的狭窄，但无明显炎症细胞浸润。5%～25%有肾脏受累，儿童较成年人多见。受累肾脏的病理变化也具有混合病变的特点，肾小球、肾血管及肾间质均可出现病变。肾小球病变表现为细胞增生，局灶性基底膜增厚，系膜增生，可有系膜增生型、局灶增生型、膜型、膜增殖型肾小球肾炎的表现；有小动脉显著内膜增生及闭塞，有血管炎病变；肾间质常见淋巴细胞、单核细胞和浆细胞大片浸润。 2.肾活检光镜特点 MCTD肾损害多为轻微病变肾小球肾炎，也可以是严重增生性病变，可自然好转或转为肾功能衰竭。根据其病理特点，分为免疫复合物介导肾小球肾炎和血管硬化性或硬皮病样肾损害。MCTD肾活检标本光镜特点见表3，4，成人和儿童均以系膜性肾小球肾炎和膜性肾小球肾炎最多见。
(1)免疫复合物介导肾小球肾炎：免疫复合物介导肾小球肾炎类似狼疮性肾炎，最常见的是系膜增生性肾小球肾炎。其次是膜性肾小球肾炎，常伴有肾小球系膜细胞增多、膜性缺损，间质免疫复合物沉积。弥漫增生性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、间质性肾小球肾炎伴肾小球基底膜免疫复合物沉积，也有报道。新月体形成较少见，但也可见于膜增生性肾小球肾炎和膜性肾小球肾炎。部分患者肾活检标本中可见到微管病毒样颗粒，但缺乏特异性。 (2)硬皮病样肾损：硬皮病样肾损害较免疫复合物介导肾小球肾炎少见，与硬皮病的血管增生、硬化类似。免疫复合物介导肾小球肾炎也可伴有血管的增生、硬化。肾小血管和肾动脉内层、中层增厚多见于疾病晚期，常导致高血压，治疗较困难。 3.免疫荧光显微镜特点 约1/3患者皮肤活检在表皮与真皮交界处可见IgG、IgM及或C3沉积。肾小球系膜增生性肾炎可见IgG、补体在肾小球系膜沉积，同样的，膜性肾小球肾炎可见IgG、补体沿毛细血管壁沉积。免疫复合物易于沉积在肾小球，肾活检标本中最常见的免疫反应物是IgG和IgM(31%)。约1/4病人有IgG、IgA和IgM沉积，与狼疮性肾炎类似。23%病人与狼疮性肾炎相反，只有IgG沉积，狼疮性肾炎的免疫荧光表现多为“满堂亮”(表5)，C3是伴随免疫球蛋白的常见补体成分。MCTD部分肾活检标本在小管区可见核直接免疫荧光。.jpg)
4.超微结构 MCTD肾损害患者电子致密物最常沉积在上皮下(44%)，其中约3/4活检标本同时伴有肾小球系膜区电子致密物沉积，仅1/4标本仅见上皮下沉积，即“单纯”膜性肾小球肾炎。肾小球系膜未受累及在MCTD中较少见，不到1/5的患者可见电子致密物的内皮下沉积，上皮下沉积总是伴随内皮下沉积出现。45例活检标本中3例(7%)在内皮下和肾小球系膜区有电子致密物沉积，提示MCTD的肾脏损害较狼疮肾炎轻。 虽然MCTD的肾损害类似狼疮性肾炎，但其病理分型多为轻微系膜增生性或膜性。而在狼疮肾炎，局灶性或弥漫性增生占60%，肾小球系膜增生占25%，膜性肾小球肾炎占10%。
(1)免疫复合物介导肾小球肾炎：免疫复合物介导肾小球肾炎类似狼疮性肾炎，最常见的是系膜增生性肾小球肾炎。其次是膜性肾小球肾炎，常伴有肾小球系膜细胞增多、膜性缺损，间质免疫复合物沉积。弥漫增生性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、间质性肾小球肾炎伴肾小球基底膜免疫复合物沉积，也有报道。新月体形成较少见，但也可见于膜增生性肾小球肾炎和膜性肾小球肾炎。部分患者肾活检标本中可见到微管病毒样颗粒，但缺乏特异性。 (2)硬皮病样肾损：硬皮病样肾损害较免疫复合物介导肾小球肾炎少见，与硬皮病的血管增生、硬化类似。免疫复合物介导肾小球肾炎也可伴有血管的增生、硬化。肾小血管和肾动脉内层、中层增厚多见于疾病晚期，常导致高血压，治疗较困难。 3.免疫荧光显微镜特点 约1/3患者皮肤活检在表皮与真皮交界处可见IgG、IgM及或C3沉积。肾小球系膜增生性肾炎可见IgG、补体在肾小球系膜沉积，同样的，膜性肾小球肾炎可见IgG、补体沿毛细血管壁沉积。免疫复合物易于沉积在肾小球，肾活检标本中最常见的免疫反应物是IgG和IgM(31%)。约1/4病人有IgG、IgA和IgM沉积，与狼疮性肾炎类似。23%病人与狼疮性肾炎相反，只有IgG沉积，狼疮性肾炎的免疫荧光表现多为“满堂亮”(表5)，C3是伴随免疫球蛋白的常见补体成分。MCTD部分肾活检标本在小管区可见核直接免疫荧光。 4.超微结构 MCTD肾损害患者电子致密物最常沉积在上皮下(44%)，其中约3/4活检标本同时伴有肾小球系膜区电子致密物沉积，仅1/4标本仅见上皮下沉积，即“单纯”膜性肾小球肾炎。肾小球系膜未受累及在MCTD中较少见，不到1/5的患者可见电子致密物的内皮下沉积，上皮下沉积总是伴随内皮下沉积出现。45例活检标本中3例(7%)在内皮下和肾小球系膜区有电子致密物沉积，提示MCTD的肾脏损害较狼疮肾炎轻。 虽然MCTD的肾损害类似狼疮性肾炎，但其病理分型多为轻微系膜增生性或膜性。而在狼疮肾炎，局灶性或弥漫性增生占60%，肾小球系膜增生占25%，膜性肾小球肾炎占10%。混合性结缔组织病 容易与哪些疾病混淆1.重叠综合征(overlapping syndrome) 是指同一个患者同时或先后患有明确2种或2种以上结缔组织病的重叠，因此与MCTD明显差别。尽管MCTD临床上有多种病的重叠症状，但它有其自身的诊断标准和特点。 重叠综合征临床表现为同一时期内并存两种以上风湿性疾病，如系统性红斑狼疮与结节性多动脉炎并存，系统性红斑狼疮与系统性硬化症并存，幼年型类风湿性关节炎除有严重关节炎和皮下小结外，还有抗核抗体阳性和血管炎，即与系统性红斑狼疮并存。此外，系统性硬化症也可出现抗核抗体阳性、严重关节炎、白细胞减少、溶血性贫血等。 重叠综合征也可先后出现两种以上风湿性疾病，如患皮肌炎多年后，又出现双手指关节炎，可视为皮肌炎与类风湿关节炎重叠。系统性红斑狼疮的病程进展过程中，又出现了典型的类风湿关节炎的关节畸形，可诊断为系统性红斑狼疮和类风湿关节炎的重叠。 重叠综合征的治疗较治疗单纯患某一种疾病困难。应用药物应取决于以何种风湿性疾病为主。主要药物为肾上腺皮质激素和免疫制剂，剂量和用法参照各有关风湿性疾病节。 本综合征的预后较单一的风湿性疾病要差。同时还取决于哪两种病的重叠。与MCTD相比，MCTD的5年存活率为93%，而重叠综合征的存活率仅为53%。 2.系统性红斑狼疮、多发性肌炎、系统性硬化症 MCTD各具有三者中的某一些特征、而又不能用某一种病解释MCTD所有表现。
混合性结缔组织病 要如何治疗？
混合性结缔组织病 如何治疗本病治疗视其严重程度而定，临床主要采用糖皮质激素治疗。 1.轻型MCTD 可先用秋水仙碱、非甾体抗炎药或抗疟药治疗，非甾体抗炎药或15～30mg/d小剂量皮质激素治疗即可控制病情。激素对以SLE为主要表现的效果好，而对以原发性舍格伦综合征(PSS)为主要表现的效果差。 2.重型MCTD 当MCTD伴有严重系统及器官损害表现与肾脏病变，如出现肾病综合征时，宜用中到大量的糖皮质激素治疗，一般用泼尼松剂量为1mg/(kg·d)，口服，治疗数天至数周后症状可显著改善。此后，改为小剂量维持，每天或隔天用药1次。注意缓慢撤药，以防引起病情反复，总疗程可视其严重程度决定，一般需数年完成。当有严重的内脏病变，或以PSS为主要表现，对糖皮质激素反应较差时，可加用环磷酰胺等免疫抑制剂。膜性肾小球肾炎对皮质激素治疗无效，也可用细胞毒类药物治疗。对严重危及生命的病变如心包炎、中枢神经系统病变、肾病综合征和肾衰，必须用糖皮质激素维持治疗。一般说来，MCTD肾损害对糖皮质激素治疗敏感，而硬皮病疗效差。雷诺现象严重者可加用钙离子拮抗药，或血管扩张药妥拉唑啉、丹参制剂等，可有一定效果。高血压危象时应积极尽早控制血压，使肾功能得以改善，目前首选药物为血管紧张素转换酶抑制剂。