难治性癫痫 -神经内科-上药总部首页

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当前位置 >神经内科 >难治性癫痫

疾病名称：难治性癫痫

疾病别名：难治性癫痫；refractable epilepsy；难治性癫痫症；难治性羊痫疯；顽固性癫痫

英文名称：intractable epilepsy

难治性癫痫是什么？

难治性癫痫(intractable epilepsy)又称之为顽固性癫痫(refractable epilepsy)，目前国内外尚无统一的定义。通常指无中枢神经系统进行性疾病或占位性病变，但临床迁延，经2年以上正规抗癫痫治疗，试用主要抗癫痫药单独或合用，达到患者能耐受最大剂量，血药浓度达到有效范围，仍不能控制发作，且影响日常生活，方可确定为难治性癫痫。难治性癫痫约占癫痫病人的20%～30%。

难治性癫痫是什么原因引起的？

难治性癫痫的病因1.难治性癫痫病因繁多，大部分存在脑部病损，如海马硬化、脑外伤、肿瘤、结节性硬化和先天性发育异常等。 2.难治性癫痫影响因素包括 ①1岁以内发病；②发病年龄晚或用药不当迁延日久不能控制发作；③复杂部分性发作、婴儿痉挛症、Lennox-Gastaut综合征等易发展为难治性癫痫；④频繁发作、每次发作症状重和持续时间长者；⑤EEG背景为慢波，频发痫样放电，AEDs血药浓度已达治疗水平仍有痫样发放；⑥伴智能及精神障碍者；⑦长期持续心理紧张；⑧脑部器质性疾病。

难治性癫痫的发病机制1985年我国22省市对农村癫痫的流行病学调查发现，癫痫发作自然缓解2年以上者占40.4%，自然缓解5年以上占27.1%。而对癫痫患者经过合理而正规的药物治疗，发作完全控制率仅为50%～85%。治疗失败的原因：①发作类型判断错误因而用药不当；②发作频率估计错误因而用药剂量不够；③不正规的用药，不能维持稳态有效血浓度；④癫痫本身为难治性癫痫。各种类型癫痫均可导致难治性癫痫，研究发现，难治性癫痫病人存在多药耐受基因 (multiple drug resistance gene，MDRI)过度表达。Tishler(1995)报道319例难治性癫痫病人手术切除癫痫灶内的MDRI mRNA基因表达，其中11例表达水平是正常脑组织的10倍，并有毛细血管和胶质细胞跨膜P-糖蛋白增高，脑内抗癫痫药(AEDs)浓度仅为MDRI mRNA基因表达阴性患者的25 %，难治性癫痫可能与此有关。

流行病学表现癫痫是神经系统常见疾病之一，患病率仅次于脑卒中，但家庭及社会承受的负担明显大于脑卒中。人群年发病率为50/10万～70/10万，患病率约5‰，儿童患病率约12.5‰，发达国家患病率3.5‰～20.0‰，平均9.2‰；发展中国家2.3‰～37.0‰，平均11.9‰。坦桑尼亚的坦噶尼喀地区高达15‰(1965)，最低为2.9‰(荷兰，1974)及美国Michigan州为2.1‰(1936)。 WHO与我国合作的流行病学调查(2001)显示，我国癫痫终身患病率为7‰，其中近5年内仍有发作的活动性癫痫患病率为5.4‰，推算我国约有900万人罹患癫痫，活动性癫痫患者约600万，每年有65万～70万新发病患者。文献报告难治性癫痫约占癫痫病人的20%～30%。

难治性癫痫有哪些症状表现？

难治性癫痫有哪些临床表现难治性癫痫可见于各种类型癫痫，儿童以Lennox-Gastaut综合征和婴儿痉挛症、成人以常见的复杂部分性发作为代表。 1.Lennox-Gastaut综合征又称失神发作变异型，占小儿癫痫的5%～10%，约36%有明确病因如产伤、脑外伤和脑炎等。主要临床特点：①发作形式多样，常见不典型失神发作(17%～60%)、失张力猝倒发作(26%～56%)、肌阵挛发作(11%～28%)和强直性发作(17%～92%)；②常伴智力发育迟滞；③EEG可见1～2.5Hz两侧同步棘慢波发放；④AEDs疗效差，可控制率仅为0～20%。 2.婴儿痉挛症又称West综合征，常于婴幼儿期起病，可由胎儿期、围生期及出生后多种病因引起，如脑缺血及缺氧、产伤、外伤、中枢神经系统感染、代谢障碍和结节性硬化等。表现短暂多发性强烈肌强直或阵挛性发作，常见鞠躬样、点头样、Mom反射(拥抱反射)样痉挛发作，每次发作持续1～15s，常连续发作数次至数十次，睡醒后和临睡前发作密集，伴出汗、面红和喊叫，半数患儿伴GTCS、失神发作等，多数伴智力发育迟滞。EEG呈高度失律(hypersarrhythmia)，对AEDs反应差，控制率仅为40%～50%。 3.复杂部分性发作约70%由颞叶病灶引起，约30%由额、顶和枕叶病灶引起。主要表现精神行为异常，旧称精神运动发作 (psychomotor seizure)，发作时伴意识障碍是突出的特点，常可继发全面性发作。常见类型：①特殊感觉性发作：如幻嗅(钩回发作)，幻视(视物变大、变小、变远、变近和失真感)，幻听及幻味等；②内脏感觉性发作：如胸腹热气上涌感、心悸、腹痛、便急感等；③记忆障碍发作：如陌生感、熟悉感(似曾相识、旧地重游等)；④情感障碍发作：如恐惧、焦虑、欣快、愤怒等；⑤思维障碍发作：如强迫思维、妄想等；⑥自动症：简单自动症表现行为自动症、口咽自动症，复杂自动症表现夜游症和漫游症等。

难治性癫痫如何诊断？

难治性癫痫如何诊断目前难治性癫痫尚无统一诊断标准，Schmidt提出儿童难治性癫痫评分标准： 0级：使用一种非一线AEDs，与剂量无关。 Ⅰ级：使用一线AEDs，低于推荐剂量。 Ⅱ级：一线AEDs，在推荐剂量范围。 Ⅲ级：一线AEDs，血浆浓度在治疗范围。 Ⅳ级：一线AEDs，最大耐受剂量。 Ⅴ级：一种以上一线AEDs，最大耐受剂量。 Ⅵ级：一种以上一线AEDs，最大耐受剂量及数种二线AEDs。 0～Ⅱ级为医源性难治性癫痫，Ⅲ～Ⅵ级为真正的难治性癫痫。国内黄远桂等认为，难治性癫痫诊断标准的必要条件是：①癫痫诊断无误，分型正确；②使用一线AEDs单药或多药联合正规治疗；③剂量达到最大耐受剂量，血药浓度在治疗范围；④经上述治疗2年以上仍不能控制发作；⑤影响日常生活者。确定难治性癫痫用药后发作频率，尚缺乏标准，GTCS每月发作4次以上较适用，平素发作频繁的复杂部分性发作、失神发作和肌阵挛发作等，可用因发作影响日常生活为标准。

难治性癫痫需要做哪些常规检查1.血、尿、大便常规检查及血糖、电解质(钙、磷)测定。 2.脑脊液检查中枢神经系统感染如病毒性脑炎时压力增高、白细胞增高、蛋白增高，细菌性感染时还有糖及氯化物降低。脑寄生虫病可有嗜酸性粒细胞增多。中枢神经系统梅毒时，梅毒螺旋体抗体检测阳性。颅内肿瘤可以有颅内压增高、蛋白增高。 3.血清或脑脊液氨基酸分析可以发现可能的氨基酸代谢异常。

难治性癫痫需要做哪些辅助检查1.神经电生理检查传统的脑电图记录，包括头皮电极和特殊电极，如蝶骨电极、鼻烟电极、卵圆孔电极和颅内电极。颅内电极包括硬膜下电极和脑内深部电极。硬膜下电极包括线电极和栅电极，放置在可能是癫痫区域的脑部，往往可以确定癫痫灶和癫痫区域，并可以利用电刺激方法确定运动、感觉和语言的界限，称为功能定位图，对规划手术切除范围有很大帮助。传统的脑电图记录方法，虽然能确定癫痫灶和癫痫区域，但往往无法将脑电图的癫痫发作与临床发作症状正确的联系起来。因此，利用闭路电视或电视影像与脑电图同时记录作长程监视，往往能记录到多次习惯性癫痫发作，区别假性癫痫和确定癫痫发作开始和临床症状的关系。新发展的脑磁图(magnetoencephalogram，MEG)，对脑深部的癫痫放电电源(dipole source)能提供更准确的定位。 2.神经影像学检查 CT和MRI大大提高了癫痫病灶结构异常的诊断，50%～70%的症状性癫痫(symptomatic epilepsy)可以在CT或MRI上看到病理结构变化。 CT和MRI看到的是静态的构造异常，对因癫痫状况存在引起的脑功能失常无法正确估计。目前已在临床应用脑功能检查，包括阳离子衍射断层摄影(positron emission tomography，PET)、单光子衍射断层摄影(single photon emission tomography，SPECT)和MRI光谱分析仪(magnetic resonance spectroscopy，MRS)。PET可以测量脑的糖和氧的代谢、脑血流和神经递质功能变化。SPECT亦可以测量脑血流、代谢和神经递质功能变化，但是在定量方面没有PET准确。MRS可以测量某些化学物质，如乙酰天冬氨酸、含胆碱物质、肌酸和乳酸在癫痫区域的变化。 3.神经生化的检查目前已经应用的离子特异电极和微透析探针，可以放置在脑内癫痫区域，测量癫痫发作间、发作时和发作后的某些生化改变。 4.神经病理检查是手术切除癫痫病灶的病理检查，可以确定癫痫病因是由脑瘤、瘢痕、血管畸形、硬化、炎症、发育异常或其他异常引起。 5.神经心理检查此项检查可以评估认知功能的障碍，可以判断癫痫病灶或区域在大脑的哪一侧。

难治性癫痫容易与哪些疾病混淆诊断错误、选药不当、用药剂量不足、患者依从性差等，可导致医源性难治性癫痫，如儿童良性部分性癫痫应首选丙戊酸类，若用降低患儿醒觉水平的AEDs如苯巴比妥可使发作增加，卡马西平对肌阵挛癫痫无效或使发作增加，肌阵挛癫痫首选安定、硝基安定和氯硝西泮（氯硝安定）等，但苯二氮卓类作用时间短，减药易复发，降低醒觉水平副作用较大，不宜用于儿童。不按时服药、酗酒、缺睡和过度疲劳等均可使临床发作经久不愈，不应将这类临床疗效不佳者归入难治之列。须排除假性癫痫发作 (pseudoseizures)，后者可与癫痫并存，此时更须注意鉴别。视频EEG对鉴别颇为重要，癫痫发作后催乳素(prolactin)水平升高，假性癫痫发作无变化。

难治性癫痫要如何治疗？

难治性癫痫如何治疗难治性癫痫治疗首先应临床确诊、明确发作类型和监测血药浓度，医生具备必要的AEDs药代动力学知识，如药物吸收、分布、蛋白结合、代谢和排泄等，患者对药物的依从性也是有效治疗的必要前提。 1.目前临床仍以正规的传统一线AEDs治疗为主，新型AEDs为难治性癫痫治疗提供了可能最近美国神经病学会(ANN)及美国癫痫协会(AES)，对美国FDA批准的拉莫三嗪(LTG)、托吡酯(TPM)、奥卡西平(OXC)、加巴喷丁(GBP)、唑尼沙胺(ZNS)、替加宾(TGB)和左乙拉西坦(LVT)等7种新型AEDs进行了评价，提出了循证医学指南。共收集符合标准的文献1462篇，用于证据级分类引证的资料来自353篇，评价分为两部分，一部分为治疗新发生癫痫的有效性和耐受性，另一部分为治疗难治性癫痫的有效性和耐受性。纳入难治性癫痫者要求使用3种或3种以上AEDs治疗无效者，每月发作3～4次或以上者。评价结果：所有7种新型ADEs均推荐用于成人部分性难治性癫痫的添加治疗；TPM、LTG、OXC和GBP可用于儿童难治性部分性癫痫，LVT、TGB和ZNS作为儿童难治性癫痫的添加治疗证据不充分；OXC、TPM和LTG推荐用于难治性部分性癫痫单药治疗，而GBP、LVT、TGB和ZNS用于治疗难治性癫痫单药治疗证据不充分；TPM可用于成人及儿童难治性全面强直-阵挛发作，而推荐其余6种新AEDs治疗成人及儿童难治性全面性强直-阵挛发作的证据不充分；TPM和LTG可用于治疗Lennox-Gastaut综合征所伴有的猝倒发作。 2.用一线AEDs单药或多药联合治疗疗效不佳时可试用以下药物，有时效果较好常用： (1)钙离子通道拮抗药：抑制钙离子内流，防止神经元过度兴奋，常用氟桂利嗪(盐酸氟桂嗪)、尼莫地平等。 (2)乙酰唑胺(acetazolamide，diamox)：非竞争性抑制脑胶质细胞和脉络丛碳酸酐酶，使细胞内CO₂含量增高，钠离子减少，细胞膜稳定性增加，对失神发作可有短期疗效或作为其他类型癫痫辅助用药，剂量10～20mg/(kg·d)，副作用有头痛、多尿、厌食、乏力、感觉异常和皮疹等。 (3)维生素E：为自由基清除剂，有稳定细胞膜作用，用于多种发作形式的难治性癫痫，成人常用量300～600mg/d，分3次服。 (4)别嘌呤(别嘌呤醇)：为次黄嘌呤氧化抑制剂，降低脑组织超氧自由基，保护神经元功能和生物酶活性，成人300mg/d，小儿体重＜10kg者150mg/d；副作用有腹胀、腹痛、一过性转氨酶增高、齿龈增生等。 (5)金刚烷胺(amantadine)：与AEDs合用治疗难治性肌阵挛及失神发作疗效较好，成人0.1g，2次/d；副作用有嗜睡、眩晕、食欲减退和抑郁，剂量过大可见不安、失眠及共济失调等。 (6)甲状腺素：婴儿痉挛症可用促甲状腺素释放激素，剂量0.5～1mg，每天上午肌注，连续1～4周；副作用是发热、恶心和血压升高等。 (7)可试用大剂量人血丙种球蛋白(丙种球蛋白)静脉注射，成人剂量为20g，儿童为50～200mg/kg，每周1次，6～10次为一疗程。 3.外科手术治疗癫痫源精确定位及合理选择外科手术治疗有望使更多的难治性癫痫患者得到治愈，目前癫痫已不再是神经内科单一学科可以完全治疗或治愈的疾病。建立集临床与科研结合、相关学科专家与先进设备配套的癫痫中心，在提高癫痫的临床与科研整体水平方面发挥了巨大作用，这类中心在欧美发达国家已相当普遍，在有些发展中国家也初具规模，在我国还刚刚起步。 (1)手术适应证是：

难治性癫痫要注意些什么？

难治性癫痫如何预防癫痫病的预防非常重要。预防癫痫不仅涉及医学领域，而且与全社会有关。预防癫痫应着眼于三层次：一是着眼于病因，预防癫痫的发生；二是控制发作；三是减少癫痫对患者躯体、心理和社会的不良影响。导致症状性癫痫综合征的原发病的预防及早期诊断、早期治疗也十分重要。对有遗传因素者要特别强调遗传咨询的重要性，应详细地进行家系调查，了解患者双亲、同胞和近亲中是否有癫痫发作及其发作特点，对能引起智力低下和癫痫的一些严重遗传性疾病，应进行产前诊断或新生儿期过筛检查，以决定终止妊娠或早期进行治疗。

难治性癫痫易引发哪些并发症目前认为癫痫病 (epileptic disease)是明确的单一特定病因所致的病理状态，不仅仅是发作类型。癫痫性脑病 (epileptic encephalopathy)是癫痫样放电本身导致进行性脑功能障碍疾病。故而，不同病因及发作后导致的脑功能障碍不同，临床并发症也各不相同。但其共同点是有可能因发作而造成外伤或窒息等意外。

难治性癫痫预后注意事项各型癫痫的 1.强直-阵挛性癫痫仅有强直-阵挛发作者缓解率为55%～63%，伴有其他发作类型者，特别是伴复杂部分性发作者缓解率偏低。如果用药得当，大部分患者的发作可完全控制。大多数研究指出，在只有强直-阵挛发作者，智商是90～100，而在那些起病早，发作频繁或继发性强直-阵挛发作者和具有多种发作类型者智商偏低。 2.单纯部分发作单纯部分发作的预后有不同的研究报告，差异较大。这可能与病因、病变部位的不同有关。此外，起病年龄与预后密切相关，新生儿单纯部分发作常由短暂的非结构性脑损害引起，因此，发作常自行缓解；在6个月～9岁的患儿，发作也有自行缓解的倾向；9岁以后出现的单纯部分发作，其自发缓解的可能性则很小。 3.复杂部分发作与其他常见癫痫类型比较，本型较难控制。长期多次反复发作往往影响智力。 4.失神发作失神发作预后较好，对智力的影响较轻。发作次数随年龄增长而逐渐减少，青春期后多自然停止。有些失神发作者，在失神发作停止后出现大发作。开始就有失神发作和大发作联合存在的患者，到青春期失神发作消失，而大发作常仍持续。 5.小发作变异型预后主要取决于引起发作的原发病因。多数患者发作难以完全控制，约30%的病儿可自行缓解。 6.婴儿痉挛症尽管激素有较好的近期疗效，但远期疗效不理想，很多病例可复发并合并其他类型的发作。更严重的是本症对智力发育影响甚大，实际上，55%～85%的患者在婴儿痉挛症起病前已存在智能障碍。病程越长，影响智力发育越严重。预后取决于病因，总的说来，本症预后不良。 7.肌阵挛癫痫一般认为此型癫痫预后较差，药物只能减轻症状和略微减慢病程进展，大多数病例在发病后5～10年内死亡。

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