疾病名称：男性性早熟
疾病别名：男性性早熟；男性青春期提前；男性青春期发育过早
英文名称：male precocious puberty
男性性早熟 是什么？
CMKD
男性性早熟 是什么原因引起的？
男性性早熟 的发病机制1.真性性早熟 (1)特发性性早熟：一般为散发性，散发病例以女性多见(女∶男约为4∶1)。少数可呈家族性(可能属常染色体隐性遗传)。本症原因不明，可能由于某些原因使下丘脑对性腺发育的抑制失去控制(如下丘脑后部对下丘脑前部的阻遏作用失去)，使GnRH及垂体促性腺激素过早分泌，而导致下丘脑-垂体-性腺轴的超前启动而引起性早熟。本病女性患者占多数，常在8岁前出现性发育(其顺序为先乳腺发育-出现阴毛-月经来潮-出现腋毛)，阴唇发育有色素沉着，阴道分泌物增多。男孩表现为睾丸阴茎长大、阴囊皮肤皱褶增加伴色素加深、阴茎勃起增加，甚至有精子生成、肌肉增加、皮下脂肪减少。两性都表现身材骤长、骨龄提前，最终可使骨骺过早融合，使其到成年时其身材反而矮于正常人。病人性心理成熟也早，有些病人可有性交史甚至妊娠史。 患者血清LH、FSH水平增高，同时伴性激素水平增高。如连续多次采血，可发现LH呈脉冲式分泌。特发性同性性早熟是青春期过程的提前，人为的划线通常是以低于正常人群平均年龄2.5岁为界限，女孩在8岁以前，男孩在9岁以前出现性成熟现象，可诊断为性早熟。 在特发性同性性早熟中，散发性病例以女性多见,女∶男约为4∶1。在女性患者中，特发性同性性早熟是肿瘤等器质性性早熟的8.5倍。相反，在男性患者中，器质性性早熟占全部性早熟的50%～60%。特发性性早熟的发病机制未明，推测可能是下丘脑活动提早所致。 家族性特发性性早熟主要累及男性成员，有一些家族数代均有发病，极端的例子甚至在出生时已存在性成熟的体征。遗传方式为限于男性的常染色体显性遗传。导致性成熟的原因是睾丸功能的激活，促性腺激素分泌没有出现青春期的变化。现已有家族性性早熟累及女性成员的病例报道，可能不同的家族具有不同的遗传方式。 特发性真性性早熟是男孩睾丸长大，阴囊皮肤皱褶增加，色素加深，阴茎和阴毛生长，阴茎勃起增多，甚至有精子生成，肌肉增加，皮下脂肪减少。女孩乳腺发育，乳晕和乳头长大，阴唇发育，色素沉着，阴道分泌物增多，阴毛生长，月经来潮。超声波检查可发现卵巢增大。此外，身体直线生长加速，骨龄提前，最终骨骺提前愈合，导致身材矮小。患者的心理、智力和实际年龄相符。 LH和FSH水平增高，如作频繁采血，可发现LH呈脉冲式分泌。性激素水平也相应增高。 当患儿出现性早熟的临床表现时，外周血单次测定睾酮在男性患儿几乎100%增高，测定E2在女性患儿约有50%增高。单纯性激素水平增高不足以证明性早熟的中枢性。证明性早熟的中枢性包括两点：①促性腺激素水平增高，单次测定外周血，FSH增高的几率为80%～100%，LH为20%～70%，这可能与LH分泌呈脉冲方式有关，因此应该多次测定才能作出正确判断。如进行GnRH兴奋试验，性早熟患儿LH的分泌反应比同龄性未发育儿童高。②性腺长大，睾丸的大小通过触诊即可作出判断，而卵巢则需要借助B超检查才能达到目的。其次是排除中枢神经系统器质性疾病。脑脊液检查，颅脑CT扫描或磁共振成像(MRI)有助于排除颅脑内疾病，如果证明性早熟的中枢性，又排除颅内病变和其他病因，即可诊断为特发性同性性早熟。 家族性男性性早熟患者有阳性家族史，患者均为男性。男性
流行病学表现特发性性早熟一般为散发性，散发病例以女性多见(女∶男约为4∶1)。少数可呈家族性(可能属常染色体隐性遗传)。病因不明，男性在9岁前出现性发育，女性常在8岁前出现性发育。
男性性早熟 有哪些症状表现？
男性性早熟 有哪些临床表现1.真性性早熟 (1)特发性性早熟：一般为散发性，以女性多见(女∶男约为4∶1)。少数可呈家族性(可能属常染色体隐性遗传)。病因不明，女性常在8岁前出现发育，其顺序为先乳腺发育→出现阴毛→月经来潮→出现腋毛，阴唇发育(有色素沉着)，阴道分泌物增多。 男性在9岁前出现性发育，睾丸、阴茎长大，阴囊皮肤皱褶增加伴色素加深，阴茎勃起增加，甚至有精子生成，肌肉增加，皮下脂肪减少。 两性都表现为身材骤长，骨龄提前，最终可使骨骺过早融合，使成年身高变矮。性心理成熟也提前，少数可有性交史或妊娠史。 (2)中枢神经系统疾病所致性早熟症：其临床表现与特发性者相似，仅本型同时可能具有神经系统器质性病变相关的表现。鉴别主要靠颅X线、CT、MRI等检查。 (3)原发性甲状腺功能减退症(甲减)伴性早熟症：少数幼儿期前患甲减者可伴性早熟，可能由于甲状腺激素水平降低，负反馈减弱，使下丘脑TRH分泌增多，而TRH不仅刺激垂体分泌TSH增多，也刺激PRL、LH和FSH分泌增多，导致性早熟。 (4)多发性骨纤维异样增殖症(Albright syndrome)伴性早熟：患者有骨骼发育不良，躯干皮肤有棕色色素斑，常伴性早熟。病因不明。好发于女孩，男孩极少。其性发育顺序与正常不同：正常发育常为先乳房发育→阴毛生长→月经来潮，而本病是先有月经来潮(生殖器官发育已成熟)，再有乳腺发育。 (5)Silver综合征伴性早熟：本征为矮小症，先天性半身肥大伴性早熟。出生时生长激素水平正常，但以后若给予大量生长激素治疗，可见身高增长迅速加快，推测与靶细胞对生长激素的敏感性低有关。本征性早熟的特征为骨龄与性发育相比明显延迟。 (6)Williams综合征伴性早熟：本征伴有许多器官发育畸形，尤其是动脉狭窄的遗传缺陷性疾病。其遗传缺陷为7q11.23位点中有LIMK1.WBSCR1.WBSCR5.RFC2和弹性蛋白基因等16个基因缺失。临床表现为智力迟钝、学习障碍、认知和个性特殊，常伴性早熟。鉴别诊断依据基因缺失的检测。 (7)睾丸中毒症伴男性性早熟：本病又称家族性男性非促性腺激素依赖性性早熟伴Leydig细胞和生殖细胞发育提前症。患者表现为阴茎增大，有的出生时即有肥大的阴茎。睾丸的Leydig、Sertoli细胞提前成熟并有精子生成，有时伴Leydig细胞增生。患儿的纵向生长和骨龄提前，肌肉发达，有阴茎勃起和排精者可有生育能力。少数成人患者精子生成障碍。绝大多数为家族性发病，少数为散发性。其病因为LH/HCG受体基因(2p21)发生错义突变。 (8)先天性肾上腺皮质增生症治疗后引起性早熟：先天性肾上腺皮质增生症如11-β羟化酶和21-羟化酶缺陷症患者，经糖皮质激素或同时盐皮质激素治疗后，血浆ACTH水平受抑制，肾上腺产生的性腺类固醇减少，但由于此期延误诊断和治疗，患者骨龄提前，如已达到青春期启动的界限值，患者可出现下丘脑-垂体-性腺轴功能的激活，引起性早熟，同样，以往曾用性腺类固醇治疗的患者也可如此。 2.假性性早熟 假性性早熟的临床表现与真性相比最主要的区别在于其性发育、成熟属于不完全性，即仅表现为某些副性征的发育表现，但无生殖细胞(精子和卵泡)成熟，无生育能力。
男性性早熟 如何诊断？
男性性早熟 如何诊断必须根据详细的临床资料和必要的实验室检查排除下丘脑、垂体、性腺和肾上腺器质性病变。实验室检查应首先确定性早熟是否为促性腺激素依赖性，LH/FSH脉冲性分泌有助于两者的鉴别。 影像学检查主要用于寻找垂体和性腺的肿瘤。如无器质性病变可查，可继续追踪观察，但应排除LH受体基因突变可能。 非促性腺激素依赖性性早熟(gonadotropin independent precocious puberty)的病因主要在性腺和肾上腺。因分泌过量性腺激素所致，但必须注意，有些性腺肿瘤也和下丘脑错构瘤一样，可自主合成和分泌促性腺激素。
男性性早熟 需要做哪些常规检查1.性激素和促性腺激素测定 性激素和促性腺激素的分泌有明显的年龄特点。2岁前男、女儿童血中FSH，女童血中雌二醇和男童睾酮含量皆较高，而2岁后明显下降，至青春期开始后再度升高。青春发育开始前男童血睾酮＜1.75nmol/L，雌二醇＜37.5pmol/L；女童睾酮＜0.7nmol/L，雌二醇＜75.0pmol/L。真性性早熟时，LH、FSH升高，并有周期性变化，未完全建立周期性反馈关系之前出现昼夜波动，夜间睡眠时升高。特发性性早熟患儿血清FSH、LH、睾酮及雌二醇含量均较正常同龄儿升高，但由于正常高限与病理性低限有重叠现象，无严格的界限，故其诊断参考价值较少(尤其是早期)。必要时测定DHEAS、孕酮、17-羟孕酮、HCG。DHEAS与实际年龄和骨龄的关系能反映肾上腺功能初现，有助于真性性早熟的诊断。当促性腺激素未升高，而雌激素升高时应考虑卵巢或肾上腺肿瘤，若雄激素明显升高应考虑有异源性HCG分泌，血孕酮升高提示为黄体瘤，常见性早熟的生殖激素变化见表2。
2.GnRH或氯米芬兴奋试验 可了解下丘脑-垂体的功能状态。 (1)GnRH兴奋试验：真性性早熟注射GnRH后30min即见LH、FSH较基础值增高2倍或更高，而假性性早熟和下丘脑-垂体-性腺轴功能尚未完全成熟的真性性早熟，无反应或反应低下。乳腺过早发育者，该试验的反应为FSH峰值明显升高，而LH反应不明显，过去认为单纯促LH的反应情况，可鉴别单纯乳腺过早发育与中枢性性早熟。近年研究发现4岁以下单纯乳腺过早发育的婴幼儿，该试验LH反应高峰值可＞20 U/L，因而认为4岁以下的婴幼儿不能单凭LH反应情况来鉴别单纯乳腺过早发育与中枢性性早熟，而要结合FSH对GnRH刺激的反应性进行判断。一般认为中枢性性早熟，GnRH刺激后LH/FSH＞1，而单纯性乳腺早过发育，LH/FSH＜1。 (2)氯米芬兴奋试验对判断下丘脑-垂体-性腺轴成：熟与否有一定价值，但目前已较少应用，试验前测FSH、LH作为基础水平，随后服用氯米芬100mg，连续5天，第6天复测FSH、LH后，若较基础值升高50%，说明下丘脑-垂体-性腺轴成熟。有助于鉴别真性与假性性早熟。 3.尿17-酮测定 先天性肾上腺皮质增生或肾上腺癌患者，尿17-酮增加，可行地塞米松抑制试验，肾上腺癌患者尿17-酮增加不能被小剂量地塞米松抑制。先天性肾上腺皮质增生按不同类型有血浆17-羟孕酮升高，血浆11-去氧皮质酮升高，尿孕三醇增加。
2.GnRH或氯米芬兴奋试验 可了解下丘脑-垂体的功能状态。 (1)GnRH兴奋试验：真性性早熟注射GnRH后30min即见LH、FSH较基础值增高2倍或更高，而假性性早熟和下丘脑-垂体-性腺轴功能尚未完全成熟的真性性早熟，无反应或反应低下。乳腺过早发育者，该试验的反应为FSH峰值明显升高，而LH反应不明显，过去认为单纯促LH的反应情况，可鉴别单纯乳腺过早发育与中枢性性早熟。近年研究发现4岁以下单纯乳腺过早发育的婴幼儿，该试验LH反应高峰值可＞20 U/L，因而认为4岁以下的婴幼儿不能单凭LH反应情况来鉴别单纯乳腺过早发育与中枢性性早熟，而要结合FSH对GnRH刺激的反应性进行判断。一般认为中枢性性早熟，GnRH刺激后LH/FSH＞1，而单纯性乳腺早过发育，LH/FSH＜1。 (2)氯米芬兴奋试验对判断下丘脑-垂体-性腺轴成：熟与否有一定价值，但目前已较少应用，试验前测FSH、LH作为基础水平，随后服用氯米芬100mg，连续5天，第6天复测FSH、LH后，若较基础值升高50%，说明下丘脑-垂体-性腺轴成熟。有助于鉴别真性与假性性早熟。 3.尿17-酮测定 先天性肾上腺皮质增生或肾上腺癌患者，尿17-酮增加，可行地塞米松抑制试验，肾上腺癌患者尿17-酮增加不能被小剂量地塞米松抑制。先天性肾上腺皮质增生按不同类型有血浆17-羟孕酮升高，血浆11-去氧皮质酮升高，尿孕三醇增加。男性性早熟 需要做哪些辅助检查1.左腕部X线照片测定骨龄，骨龄超过实际年龄2岁以上者考虑为性早熟，骨龄延迟者提示甲状腺功能低下。 2.蝶鞍X线照片、眼底、视野检查等，有助于了解有无颅内病变，鞍上钙化提示颅咽管瘤，松果体钙化并蝶鞍扩大、变形提示颅内肿瘤，颅内肿瘤可引起眼底视盘水肿和视野改变。 3.脑电图、脑地形图脑器官性病变时，常有异常改变，部分特发性性早熟患儿，脑电图出现弥漫性异常，包括不正常的慢波伴阵发性活动以及尖波、棘波等改变。 4.腹部和盆腔B超检查，可了解肾上腺和卵巢、子宫大小及形态，以及卵巢情况。 5. CT和MRI检查 CT和MRI头部检查可了解颅内病变，特别有助于明确颅内肿瘤，对于排除继发性真性性早熟亦有重要价值，而特发性真性性早熟上述检查均正常。对于鉴别肾上腺肿瘤及卵巢肿瘤也有重要价值。有人在用MRI诊断中枢性性早熟时，根据垂体上部表现凹面程度进行分级(1级明显凹陷，2级轻度凹陷，3级扁平，4级轻度凸出，5级明显凸出)，认为垂体分级对青春期前期儿童性早熟诊断有重要价值，4级以上者可高度怀疑中枢性性早熟可能。
男性性早熟 要如何治疗？
男性性早熟 如何治疗1.真性性早熟的治疗 (1)甲羟孕酮(甲孕酮)或氯地孕酮：可直接抑制下丘脑GnRH脉冲发生器和垂体促性腺激素的释放。此外，可能对靶组织的性腺类固醇受体也有抑制作用。剂量为4～8mg/d，对性器官发育有抑制作用。其缺点为对骨龄发育加速无影响，长期应用可导致性腺类固醇的靶器官萎缩，停药后月经恢复慢。由于此药有类皮质激素作用，可引起体重增加、高血压和类Cushing综合征。动物实验发现可诱发乳腺癌。Ishii等报道，用醋酸环丙孕酮(Cyproterone acetate)每天110～170mg/m2长期口服，同时加用或单用醋酸布舍瑞林(Buserelin acetate)700～900µg/m2，鼻内喷雾，使GnRH依赖性性早熟男孩在15.3岁时达到170cm身高，这说明用GnRH类似物亦可治疗GnRH依赖性性早熟。 (2)环丙孕酮(赛普龙，Cyproterone acetate)：这是孕激素的衍生物，既能与雄激素受体结合，在受体水平阻断睾酮和DHT的作用，又能竞争性地阻断垂体的GnRH受体，抑制促性腺激素的合成与释放。本药最早用于治疗前列腺癌，1962年用于治疗性早熟。口服每天剂量70～100mg/m2，或用肌注100～200mg/m2，每2～4周1次。对性器官成熟有明显抑制作用，对骨龄加速的抑制作用不肯定。副作用除可有头痛、疲乏、失眠、恶心外，对ACTH分泌也有抑制作用，因而长期用药要观察肾上腺皮质功能的变化。 (3)GnRH激动剂(GnRH-A)：GnRH是一单链10肽结构，通过改变部分氨基酸结构产生的类似物，其生物效能比原型分子强几倍至数10倍。GnRH的生理作用有剂量的双重性，小剂量脉冲式注射时对垂体促性腺激素起兴奋作用，连续大剂量注射起抑制作用。利用此原理临床上用GnRH激动剂治疗性早熟。目前临床应用较多的有布舍瑞林，每天10～20µg/kg，皮下注射或600µg鼻吸，每6小时1次。戈那瑞林(促黄体激素释放因子Deslorelin)，每天4～10µg/kg，皮下注射。或每天LRFA 4µg/kg鼻吸入。一般GnRH激动剂注射后在数天内可使GnRH、睾酮、E2水平出现暂时性升高。1周后逐步下降到青春期前水平，渐至睾酮、雌激素完全被抑制。治疗6个月后生长速度可下降至5～6cm/年。第二性征发生改变，女孩乳腺缩小、阴毛减少、月经减少，男孩睾丸缩小、阴毛变稀少、阴茎勃起减少。长期应用未发现明显副作用，但到青春期年龄就应停止使用。 现又有应用GnRH拮抗剂类似物治疗者，可使性激素水平迅速下降(避免了GnRH-A用药后的刺激相)，疗效更好。 对于Albright，综合征患者，目前认为并非是由于性腺中枢提早启动的真性性早熟，用此类药无效。此外，家族性男性性早熟用GIRH-A无效，可用螺内酯(安体舒通)和睾丸酮内酯(一种芳香化酶抑制剂)联合治疗。 (4)酮康唑(Ketoconazole)：可用于男性特发性性早熟用GnRH-A治疗无效者。该药主要影响类固醇17～20裂解酶，从而干扰睾酮生成。每天200～600mg，分2～3次口服。 (5)达那唑(