疾病名称：溶血尿毒症综合征
疾病别名：溶血尿毒症综合征；溶血-尿毒症综合征；溶血尿毒症综合症；溶血尿毒综合征；溶血性尿毒性综合征
英文名称：hemolytic uremic syndrome
溶血尿毒症综合征 是什么？
CMKD
溶血尿毒症综合征 是什么原因引起的？
溶血尿毒症综合征 的病因HUS病因至今不明，细菌、病毒和立克体感染后均可发生。目前已知多种因素与HUS的发生有关(表1)。.jpg)
1.遗传因素?HUS通过常染色体隐性或常染色体显性遗传方式遗传，常染色体隐性遗传在同一家族的兄弟姐妹间发病间期可达1年以上，儿童受累机会高于新生儿及成人，预后较差，死亡率接近65%。大多数常染色体显性遗传HUS患者为成人发病，可反复发作，预后较差。 2.感染 (1)细菌：分泌Shiga毒素的大肠埃希杆菌感染，导致Shiga毒素相关性HUS(Shiga toxin as-sociated HUS，Stx HUS)占75%，是最常见的类型。分泌Stx的大肠埃希杆菌(STEC)可分泌Stx1，Stx2及其衍生物。志贺痢疾杆菌、沙门菌、假单胞菌属感染也与HUS发病有关。肺炎链球菌等细菌能使红细胞表面的T-F抗原与自身的T-F抗体反应，造成血细胞凝集而诱发HUS。 (2)病毒：现已分离出多种可能与本病相关的病毒，某些病毒感染后HUS的发病率高。常见者为柯萨奇病毒、ECHO病毒、流感病毒、EB病毒、黏液病毒、虫媒病毒、水痘病毒、传染性单核细胞增多症病毒等。 (3)其他：立克次体和支原体感染与HUS有关也有报道。 3.癌症伴随HUS?某些肿瘤如胃癌、前列腺癌。在用丝裂霉素C治疗腺癌时尤易发生，发生率为4%，一般用药6～12个月后发病，常伴有急性呼吸窘迫综合征，预后差，病死率高达70%。此外，长春碱、顺铂、博来霉素、5-氟尿嘧啶、争光霉素等均可诱发HUS。 4.药物或某些化学物质?除一些抗肿瘤药物外，避孕药或其他含雌激素的药物、青霉素、氨苄西林、免疫抑制剂、环孢素、奎宁、可卡因等可诱发HUS。食用了变质的食物，食物内某种毒素可直接或间接造成内皮细胞损伤。 5.其他因素?成人HUS也常见于急进性高血压、风湿性疾病、骨髓移植或肾移植后、内分泌代谢异常如前列环素不足、α-生育酚不足、维生素B12代谢异常等均可为本病的诱发因素。
1.遗传因素?HUS通过常染色体隐性或常染色体显性遗传方式遗传，常染色体隐性遗传在同一家族的兄弟姐妹间发病间期可达1年以上，儿童受累机会高于新生儿及成人，预后较差，死亡率接近65%。大多数常染色体显性遗传HUS患者为成人发病，可反复发作，预后较差。 2.感染 (1)细菌：分泌Shiga毒素的大肠埃希杆菌感染，导致Shiga毒素相关性HUS(Shiga toxin as-sociated HUS，Stx HUS)占75%，是最常见的类型。分泌Stx的大肠埃希杆菌(STEC)可分泌Stx1，Stx2及其衍生物。志贺痢疾杆菌、沙门菌、假单胞菌属感染也与HUS发病有关。肺炎链球菌等细菌能使红细胞表面的T-F抗原与自身的T-F抗体反应，造成血细胞凝集而诱发HUS。 (2)病毒：现已分离出多种可能与本病相关的病毒，某些病毒感染后HUS的发病率高。常见者为柯萨奇病毒、ECHO病毒、流感病毒、EB病毒、黏液病毒、虫媒病毒、水痘病毒、传染性单核细胞增多症病毒等。 (3)其他：立克次体和支原体感染与HUS有关也有报道。 3.癌症伴随HUS?某些肿瘤如胃癌、前列腺癌。在用丝裂霉素C治疗腺癌时尤易发生，发生率为4%，一般用药6～12个月后发病，常伴有急性呼吸窘迫综合征，预后差，病死率高达70%。此外，长春碱、顺铂、博来霉素、5-氟尿嘧啶、争光霉素等均可诱发HUS。 4.药物或某些化学物质?除一些抗肿瘤药物外，避孕药或其他含雌激素的药物、青霉素、氨苄西林、免疫抑制剂、环孢素、奎宁、可卡因等可诱发HUS。食用了变质的食物，食物内某种毒素可直接或间接造成内皮细胞损伤。 5.其他因素?成人HUS也常见于急进性高血压、风湿性疾病、骨髓移植或肾移植后、内分泌代谢异常如前列环素不足、α-生育酚不足、维生素B12代谢异常等均可为本病的诱发因素。溶血尿毒症综合征 的发病机制1.血管内皮损伤致肾内微血管性溶血及血管内凝血?血管内皮损伤是所有HUS发病机制的中心环节，也是始动环节。内皮细胞损伤可通过炎症和非炎症两条途径，STEC来源的脂多糖(LPS)可激活白细胞，激活中性粒细胞释放TNFα、IL-1、内弹力酶及氧自由基，刺激细胞因子TNFα、IL-1的合成，LPS和细胞因子具有协同作用，可损伤内皮细胞。TNFα或LPS均可刺激接触Stx的内皮细胞凋亡，引起血管内皮细胞损伤。各种原因所致肾脏毛细血管内皮细胞的损伤，引起纤维蛋白沉积。内皮细胞损伤表现为细胞肿胀、脱落。内皮细胞损伤后，基底膜暴露，激活血小板和导致局部血管内血栓形成。一方面因为红细胞及血小板受到机械性损伤，造成微血管病性溶血性贫血和血小板减少。另一方面由于微血管病和内皮细胞的肿胀，在受损部位血小板黏附、聚集，形成血栓，引起肾内微血管的血栓栓塞，导致肾小球滤过率急剧下降。重症可发生肾皮质坏死，最终发生急性肾功能衰竭。 2.Stx对肾小管上皮细胞的损伤作用?产生Stx的大肠埃希杆菌感染后，Stx进入血循环，与肾内皮细胞糖脂受体糖鞘脂受体结合，抑制内皮细胞蛋白合成，引起细胞坏死或凋亡，急性小管间质损伤可导致急性肾功能衰竭。 3.细菌毒素与神经氨酸酶直接损伤上皮细胞?细菌内毒素可使细胞因子释放介导内皮细胞损伤，激活巨噬细胞使活性氧化代谢产物增加，激活中性粒细胞，增加细胞表面受体表达，促进白细胞聚集，致中性粒细胞介导的细胞损伤，此外还能激活补体与血小板活化因子而参与发病。 神经氨酸酶为一种有害因子，可损伤肾小球毛细血管内皮细胞而致病。肺炎双球菌也能产生此酶。 4.血凝及纤溶异常 HUS时血栓素(TXA2)与血小板活化因子(PAF)等和前列环素(PGI2)之间的平衡遭破坏。HUS时受损的血管内皮细胞不能产生PGI2，内皮细胞产生PGI2的促进因子亦减少，PGI2降解加速，消耗增加。PGI2减少使血小板聚积、粘连作用加强，有利于血小板在受损的肾小球毛细血管壁沉积而发病。肾脏产生的PAF可促使血小板持续活化和血小板在肾小球毛细血管内沉积，促使血小板聚集与形成血栓，导致肾功能急剧恶化。血管内皮产生的纤维蛋白溶酶原活化因子减少，也容易形成血栓。血管内皮产生的巨大分子血管性血友病因子(VWF)多聚体促进血小板与受伤的血管壁黏附，促进血栓形成。 近来经研究认为下述因素最终导致凝血功能亢进、血小板黏附和聚集功能增强，而纤溶活性低下： (1)炎症介质：特别是TNFα、IL-6、IL-8，参与内皮细胞损伤及活化。 (2)血小板及凝血过程的激活。 (3)内皮细胞PGI产生减少。 (4)内皮细胞内皮素-内皮舒张因子失平衡。 (5)脂质过氧化物。 (6)循环免疫复合物及抗内皮细胞抗体。 5.免疫机制?HUS的发病可能与免疫有关。HUS发病前大部分病例有呼吸道或胃肠道感染，符合抗原-抗体反应的发病过程。部分患者于发病初期有IgA、IgM升高，C3下降。肾组织免疫荧光检查可见IgM、C3、C1q、备解素及纤维蛋白原的沉积。 6.妊娠易致HUS的机制 孕妇血循环中的纤维蛋白原、第Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ凝血因子均有不同程度的升高，同时纤溶能力降低，妊娠的某些合并症(流产、胎盘早剥、子痫等)由于胎盘释放出的凝血致活酶(thromboplastin)可导致凝血机制活化，更易促发孕妇在原有的高凝状态下血管内凝血，在肾内形成微血栓而致病。7.病理 严重受累的肾小球有充血、梗死，毛细血管内可见透明血栓。病变较轻者，毛细血管壁增厚，有嗜酸性、糖原染色呈弱阳性的透明物质沉积在内皮细胞与基底膜之间，系膜细胞增生也较明显。电子显微镜下，内皮细胞损伤主要见于肾小球毛细血管和肾小动脉。颗粒状或纤维状电子致密物存在于内皮细胞及其与基底膜间的空隙。肾小球毛细血管内有大量血小板。毛细血管、内皮下和系膜有纤维素沉积。受累的入球小动脉和叶间动脉壁发生纤维素样坏死，可以见到内皮细胞的剥离，血栓内的纤维蛋白间的腔隙较肾小球毛细血管内形成的腔隙大。有小的动脉瘤形成，尤其在入球小动脉。肾皮质坏死可呈灶性，或累及全部。
流行病学表现本病几乎发生于世界各地，包括我国，在阿根廷、印度、法国及美国等地为常见病，英国发病率为0.2～4.0/10万儿童，美国为0.2～3.4/10万儿童，阿根廷最高为22/10万儿童，且有增高趋势，日本近5年发病率增高了4倍。本病以婴幼儿为主，发病急，病情重，病死率为0～5%，个别报告达10%～30%，在存活者中半数有轻重不等的肾功能损害，部分发展为慢性肾功能衰竭(CRF)，Lagomarsimo等1999年报道，血管性肾病变占CRF中10%，而其中74%为HUS。在某些国家HUS已成为肾透析及移植的第2位原因。HUS发病年龄为7天～65岁，在成人及小儿均可见，但主要见于小儿，特别是婴儿期。日本报告好发于晚春与初夏；我国患者则多发于冬季和早春。更多的报告则显示发病与季节无关。近年来HUS有增多趋势，在发达国家尤为明显。
溶血尿毒症综合征 有哪些症状表现？
溶血尿毒症综合征 有哪些临床表现症状和表现可分为溶血前和溶血后两个阶段来表述。1.溶血前 多数患者以急性呼吸道感染或突然发生的消化道症状起病。呼吸道感染多表现为中等度发热、咽痛、咳嗽及鼻、眼部位的卡他性炎症。消化道症状则表现为不同程度的发热伴食欲缺乏、恶心、呕吐、较严重的腹痛和腹泻。呕吐为非喷射性，呕吐物为胃内容物、血甚至胆汁。大便可呈稀水样或血性。上述症状可持续2天～2周不等。2.溶血开始后 早期症状消失后约1～2周，突然出现急性溶血。患者呈现进行性贫血表现，如疲乏、头晕、心慌、精神萎靡、口唇及结膜苍白、巩膜轻度黄染、肝脾轻度肿大等。与溶血几乎同时出现的另两组症征是出血和肾衰竭。出血可表现在皮肤、黏膜，较常见，较广泛，但不严重。也可表现为呕血和便血，不常见，但却较严重。口、鼻、眼底及颅内出血亦有发生。急性肾衰竭往往发生在消化道大出血之后，少尿或闭尿。不同程度的全身水肿、血压升高，呼吸困难等。部分患者还有心力衰竭及中枢神经系统症状(兴奋、震颤、惊厥、昏迷等)。
溶血尿毒症综合征 如何诊断？
溶血尿毒症综合征 如何诊断传统的HUS诊断主要依据临床，即存在微血管性溶血性贫血、血小板减少及肾脏损害(血尿、蛋白尿及肾功能不全)即可诊断为HUS。但事实上临床所见HUS变化多、表现不一。文献报道许多HUS的临床表现不典型，如贫血及血小板减少可很轻微甚至不出现，也可无肾脏病变临床表现。因此，对HUS的诊断应从HUS的基本病理改变及病理生理角度去认识，而出现肾脏病改变对HUS的诊断具有决定性的作用。HUS的主要诊断依据是： 1.严重溶血性贫血的依据。 2.血小板减少。 3.急性肾功能衰竭，有蛋白尿、红、白细胞及管型尿等尿检异常。 4.血涂片有异形红细胞及红细胞碎片，凝血异常，凝血酶时间延长，FDP增高。 5.肾活检证实为肾脏微血管病、微血管栓塞。 以上各项均有助于HUS的诊断。
溶血尿毒症综合征 需要做哪些常规检查1.严重的溶血性贫血 在数天～数周内可发生反复的溶血，网织红细胞增加，髓母红细胞增加。亲血色蛋白减少。 2.Coombs试验 多为阴性，红细胞酶活性正常。 3.末梢血涂片 可见到怪异形状红细胞、盔形细胞和破碎的红细胞。 4.血小板减少 常见，持续数天至数周。 5.其他 (1)凝血酶原时间：部分患者凝血活酶时间正常或轻度缩短，Ⅴ、Ⅷ因子正常或稍增加；纤维蛋白裂解产物增加，ATⅢ可减少。 (2)血清C3、C4和CH50可下降：C3可沉积在某些病人的肾小球内；血清IgG浓度开始下降，而IgA和IgM增加；在肾小球系膜区常检出IgM沉积物。纤维蛋白原沉积常见。 (3)尿液检查：可见蛋白尿、血尿和管型尿和BUN增加。 (4)电解质紊乱，包括血清钠、碳酸氢盐和钙下降，血钾可高或低。血清胆固醇、三酸甘油酯和磷可增加。
溶血尿毒症综合征 需要做哪些辅助检查1.肾组织学检查?HUS的基本病理改变是血栓性微血管病变。肾脏是HUS的主要受累器官，肾组织学检查可见肾脏呈微血管病变，可累及肾小球及肾间质动脉。肾小球主要病变表现为内皮细胞肿胀，内皮下间隙扩大导致毛细血管壁增厚，管腔变窄。在内皮下可见纤维蛋白及脂质沉积。毛细血管腔内可见红细胞、血小板及微血栓，系膜区增宽，系膜细胞溶解或呈泡沫样细胞。部分病例可出现新月体及襻坏死。严重者小动脉受累，肾皮质坏死。病变肾小球可呈灶性分布。此外肾小球可表现有缺血征象，肾小球GBM增厚、皱缩，肾小球襻塌陷，包囊增厚。肾间质微动脉及小动脉内皮细胞增生，内膜肿胀，管壁坏死，管腔变窄，有些腔内可见血栓。肾小管、间质病变常为中、重度，有的出现肾小管坏死。病程晚期可见小动脉纤维增生，最终导致肾小动脉及肾小球硬化、玻璃样变、肾小球荒废、肾小管萎缩及间质纤维化(图1)。.jpg)
免疫荧光检查，绝大多数微血栓内可见纤维蛋白，动脉壁上可有IgM、C3、C1q及备解素沉积。电镜示肾小球肿胀的内皮细胞可从GBM剥脱，沿内皮细胞侧可见新形成的薄层基底膜，内皮下存在细胞颗粒状电子疏松物质，毛细血管腔变窄，可见含脂肪滴的泡沫细胞。系膜基质水肿，甚至溶解。肾小球及动脉受损的程度及范围可因不同的病因、病情、病期及发病年龄而各异。有学者将HUS的肾脏病变分为3种类型： (1)肾小球损伤为主。 (2)血管损伤为主。 (3)肾皮质坏死。 这三种病变也可互相重叠，在同一病例，肾小球病变可与严重动脉病变同时存在。儿童患者病变以肾小球为主，血管病变轻微，偶可见内皮下间隙增宽。成人HUS动脉病变较明显，因此预后不如儿童。 HUS除肾受累外，还可累及中枢神经系统、胃肠道、肺、心脏及其他器官，也会发生微血管栓塞及坏死性病变。 2.常规B超、X线、CT等检查。
免疫荧光检查，绝大多数微血栓内可见纤维蛋白，动脉壁上可有IgM、C3、C1q及备解素沉积。电镜示肾小球肿胀的内皮细胞可从GBM剥脱，沿内皮细胞侧可见新形成的薄层基底膜，内皮下存在细胞颗粒状电子疏松物质，毛细血管腔变窄，可见含脂肪滴的泡沫细胞。系膜基质水肿，甚至溶解。肾小球及动脉受损的程度及范围可因不同的病因、病情、病期及发病年龄而各异。有学者将HUS的肾脏病变分为3种类型： (1)肾小球损伤为主。 (2)血管损伤为主。 (3)肾皮质坏死。 这三种病变也可互相重叠，在同一病例，肾小球病变可与严重动脉病变同时存在。儿童患者病变以肾小球为主，血管病变轻微，偶可见内皮下间隙增宽。成人HUS动脉病变较明显，因此预后不如儿童。 HUS除肾受累外，还可累及中枢神经系统、胃肠道、肺、心脏及其他器官，也会发生微血管栓塞及坏死性病变。 2.常规B超、X线、CT等检查。溶血尿毒症综合征 容易与哪些疾病混淆应注意与中毒性或缺血性急性肾小管坏死鉴别。儿童与青少年应与过敏性紫癜肾炎鉴别，育龄女性应与狼疮性肾炎鉴别。HUS伴有发热及中枢神经系统症状者注意与血栓性血小板减少性紫癜(TTP)相鉴别，二者临床上均有微血管性溶血性贫血、血小板减少和肾功能减退，病理上均有微栓塞，但HUS主要发生于小儿，特别是婴幼儿，微血管病变主要累及肾脏；TTP常侵犯成人，病变以中枢神经系统受累为主。但两病可有重叠，也有人认为属同一种疾病的不同表现，统列入血栓性微血管病(TMA)毋需作进一步鉴别。
溶血尿毒症综合征 要如何治疗？
溶血尿毒症综合征 如何治疗1.支持疗法 停用可疑的诱发HUS的药物；维持水和电解质平衡；抗感染；纠正贫血、高血压和控制心力衰竭等。2.抗凝血和抗血小板减少疗法 虽然从病机上讲阿司匹林、双嘧达莫不能阻断由细菌内毒素诱导的血小板聚集，但此疗法对部分病例有效，可试用。血小板虽少。但应避免输入血小板，否则更促进广泛的微血栓形成。3.维生素E 可通过抑制环氧化酶和脂氧化酶的活性影响前列腺素代谢，从而影响血小板聚集，剂量1000mg/(m•d)。4.前列环素(PGE2)及类似物或促进PGI2合成药物 去纤维肽(clefibrotide)，具抗血栓和纤维蛋白溶解活性，并能促进PGI2合成。用法为10mg/(kg•d)静脉滴入，1～2周后，改口服，疗程1～6个月以防复发。5.血浆输入与交换 输入新鲜血浆可能起到补充前列环素刺激因子或血小板凝集抑制因子的作用。血浆交换适用于重症或难治的患者。每天或隔天1次，用3～4L新鲜血浆进行交换。6.透析疗法 应用于无尿超过48h者，无论BUN和Cr水平如何。近来持续性动静脉血滤(CAVH)和动动脉血滤(CAAH)正在普及，可以连续应用，在短时间替代血透。7.其他 抗凝可用肝素、蛋白酶抑制剂和抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)等；合并有结缔组织病时，可使用激素；上述办法均告失败后，还可考虑肾切除与肾移植。应指出，肾移植后HUS仍有复发可能；对于药物诱发的HUS，至今无特效疗法，惟一寄予希望的是葡萄球菌蛋白A吸附疗法，对半数患者可能有效。
溶血尿毒症综合征 要注意些什么？
溶血尿毒症综合征 如何预防本病为多病因引发的疾病，对遗传因素所致的HUS无有效预防措施，对其它原因引发本病者，要积极治疗原发病，或避免肾毒性药物的应用，以预防HUS的发生和进行性加重。
溶血尿毒症综合征 易引发哪些并发症HUS的肾外损害广泛，有的威胁生命，但随着治疗手段的改进，病死率已降至10%以下，存活者中有持久和严重的肾外后遗症者仅约5%。1.消化系统病 除前边述及的肠道表现外还可有：①胰腺疾患：胰腺的病理损害也是由血栓性微血管病(TMA)引起。可导致胰腺内、外分泌不足，但有胰腺炎临床表现者并不多，而4%～15%患者可表现出暂时性或永久性糖尿病。②肝脏疾患：可见肝大和转氨酶增高，偶尔发生胆汁淤积性黄疸。未见慢性肝损害与肝功衰竭之报道。肝活检可见小血栓，未发现有肝坏死。③胆囊疾患；可发生胆石症，与快速溶血形成胆红素钙盐结石可能有关。2.中枢神经系统损害 表现多样，有易激惹、嗜睡、焦虑，也可有幻觉、妄想，木僵甚至昏迷等不同程度的意识障碍。检查可见震颤、惊厥、反射亢进、共济失调、巴氏征(＋)及脑神经损害等。脑脊液蛋白定量增高。CT与MRI检查能确定损害的性质和位置。3.循环系统损害 可见到心肌炎、心肌梗死、心力衰竭。4.呼吸系统损害 有肺水肿或出血性浸润。尸检能发现肺部微血栓者要比临床有显著原发肺损害者人数多。5.其他 如皮肤淤斑，口唇疱疹也有发生。HUS患儿尸检中发现肾上腺、甲状腺、胸腺、淋巴结、膀胱和卵巢的微血管系统有血栓，但尚未见与这些解剖损害相关的器官功能障碍报道。