丙型病毒性肝炎 的病因HCV是经血源性传播的一类肝炎病毒。1989年美国的Chiron公司应用分子克隆技术率先将(HCV) cDNA克隆成功。HCV是用分子生物学技术发现的第一个人类病毒。HCV属披膜病毒科，其生物性状，基因结构与黄病毒、瘟病毒近似。目前已确认HCV为含有脂质外壳的球形颗粒，直径30～60nm。HCV基因组是一长的正链、单股RNA，长约9.5Kb。HCV基因组有一大的编码3010或3011个氨基酸的多元蛋白的开放阅读框架(ORF)。编码的多元蛋白体与黄病毒有明显的共同结构：含结构蛋白(包括核心蛋白和包膜蛋白)和非结构蛋白(NS1-NS5)。 HCV是RNA病毒，较易变异，不同地区的分离株只有68.1%～91.8%的核苷酸相同，根据HCV的基因序列差异可分成不同的基因型。目前HCV基因分型尚无统一标准、统一方法。Okamoto将HCV分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四个基因型，按其分型，大部分北美、欧洲HCV株属Ⅰ型。日本主要为Ⅱ型，亦有Ⅲ型及Ⅳ型。我国据王宇报道，北方城市以Ⅱ、Ⅲ型为主，南方城市则90%以上为Ⅱ型。
丙型病毒性肝炎 的发病机制1.HCV感染的直接致病作用 许多研究显示HCV感染者肝组织炎症严重程度与其病毒血症有关。慢性丙型肝炎患者肝组织炎症严重程度与肝细胞内HCV RNA水平的相关性比其与血清HCV RNA水平的相关性更强。使用干扰素治疗后，随血清中HCV RNA含量的减少，其血清中ALT水平也逐渐下降，以上结果提示HCV可能存在直接致病作用。然而，免疫组化研究未能充分证明肝组织HCV抗原的表达与肝病炎症活动有关。Groff等研究发现，肝细胞HCV抗原的存在并不表示肝细胞内一定存在。HCV颗粒，肝病炎症活动不一定与肝细胞HCV抗原表达有关，而肝组织炎症与肝细胞内HCV病毒颗粒的存在相关，也说明HCV具有直接细胞致病作用。HCV的直接致病作用推测可能与HCV在肝细胞内复制，引起肝细胞结构和功能改变，或干扰肝细胞内蛋白合成造成肝细胞变性和坏死有关，HCV无症状携带状态的存在，似乎暗示HCV无直接致病作用。但最近报告绝大多数ALT持续正常的“慢性HCV携带者”肝组织存在不同程度的病变和炎症，其肝组织炎症损伤程度与HCV复制水平有关，说明无症状携带状态较少见，并进一步支持HCV具有直接致病作用。 2.细胞介导的免疫性损伤可能是HCV致肝脏病变的主要原因 丙型肝炎肝组织病理学的重要特征之一是汇管区淋巴细胞集聚，有时可形成淋巴滤泡，对比研究认为较乙型肝炎明显，淋巴细胞浸润无疑与免疫反应有关。一些学者证明慢性丙型肝炎中浸润的淋巴细胞主要是CD8+胞，其中许多有活动性表位(epitope)，显示为激活状态。电镜下观察到淋巴细胞与肝细胞密切接触，提示它对肝细胞的毒性损伤。Mondelli等体外试验证实慢性非甲非乙型肝炎的细胞毒性T细胞对自体肝细胞的毒性增高。在慢性丙型肝炎，细胞毒作用主要由T细胞所致。相反，在自身免疫性肝炎患者，免疫效应细胞仅限于非T淋巴细胞。慢性HBV感染中，非T和T淋巴细胞都参与肝细胞损伤作用。HCV特异抗原能激活CD8+和CD56+细胞，提示CD56+细胞在慢性丙型肝炎发病机制中也起重要作用。慢性丙型肝炎患者肝内T细胞能识别HCV的C蛋白、E1和E2/NS1蛋白的多个抗原决定簇，这种识别受HLA-I类限制，也说明Tc细胞在慢性丙型肝炎发病机制中起一定作用。另有研究表明，绝大多数慢性HCV感染者外周血和肝组织内受HLA-Ⅱ类分子限制的CD4+细胞(TH-1细胞)能攻击HCV特异的免疫抗原决定簇，CD4+细胞对HCV核心抗原的反应与肝脏炎症活动有关，TH-1细胞在慢性丙型肝炎中起关键作用。HCV特异的TH细胞表面抗原决定簇能增强Tc细胞对HCV抗原的特异反应，提示TH细胞能协助和增强Tc细胞攻击破坏HCV感染的肝细胞。 HCV RNA的E1、E2/NS为高变区，在体内很容易发生变异，并可导致HCV感染者肝细胞膜的靶抗原(E1、E2/NS蛋白)决定簇的改变，Tc细胞就会再次识别新出现的抗原决定簇，并攻击破坏肝细胞，这就是HCV RNA变异率越高，其肝组织炎症越严重的原因。也说明免疫介导机制在慢性HCV感染者肝细胞损伤中起重要作用。 3.自身免疫HCV感染者常伴有以下特征 ①非特异性免疫障碍，例如混合性冷凝球蛋白血症、干燥综合征和甲状腺炎等；②血清中可检出非特异性自身抗体，如类风湿因子、抗核抗体和抗平滑肌抗体；③部分Ⅱ型自身免疫性肝炎[抗肝肾微粒体Ⅰ型抗体(抗C-LKM-1抗体)阳性]可出现抗-HCV阳性；④可出现抗-GOR；⑤肝脏组织学改变与自身免疫性肝病相似，故人们推测HCV感染的发病机制可能有自身免疫因素参与。但抗-HCV、抗-LKM-1和抗-GOR三者的关系，及其致病意义等均有待进一步研究。 4.细胞凋亡在丙型肝炎发病机制中的意义 细胞凋亡是由细胞膜表面的Fas抗原所介导、Hiramats等证实Fas抗原在正常肝脏组织内无表达而在HCV感染时，Fas抗原多见于伴活动性病变的肝组织，特别是门汇区周围。HCV感染者Fas抗原的表达与肝组织坏死及炎症程度、肝细胞HCV核心抗原的表达密切相关。说明Fas介导的细胞凋亡是HCV感染肝细胞死亡的形式之一。 HCV感染的发病机制是复杂的，许多因素及其相互关系尚有待进一步研究和阐明。 与其他类型肝炎相比，丙型肝炎具有其特征性病理改变，主要有以下几点：①汇管区淋巴细胞团状集聚和Poulsen-Christoffersen型胆管炎(胆管上皮细胞变性，周围有大量淋巴细胞浸润)是其重要特征，具诊断价值。②早期病例可见血窦炎性细胞浸润，但不波及窦周围的肝细胞是其区别急性乙型肝炎的重要所在。③肝细胞坏死较轻，范围比较局限，而且出现较晚。④窦周及肝细胞间隙纤维化较乙型肝炎更为明显，并且出现较早，这可能是更易发展为肝硬化的原因之一。⑤肝细胞脂肪变性多见，脂肪空泡可为大泡性或小泡性。⑥肝细胞嗜酸性变呈片状，出现于非炎性反应区。 流行病学表现HCV呈世界性分布，但不平衡。南欧、中东、南美和部分亚洲国家人群抗-HCV阳性率较高，西欧、北美诸国和澳大利亚人群抗-HCV阳性率较低。据估计，目前全世界至少有一亿HCV携带者，每年新发病例在美国和西欧各为17万，日本为35万，并有上升趋势。我国1992～1995年全国30个省、市、自治区调查结果，丙肝流行率为3.2%，其中辽宁省最高(5.1%)，上海最低(0.9%)。高峰区集中在15岁以上年龄段。 丙型病毒性肝炎的传染源是病人和无症状病毒携带者，携带HCV的供全血与供血浆人员的传染源作用尤其重要。HCV的传播途径主要有以下几方面： 1.经血传播 HCV主要经血液或血液制品传播。输血后HCV感染率国内外报告差异较大，可能与血源、输血量、人群HCV携带率等因素有关。HCV经血液制品传播也屡见不鲜。我国曾发生因单采血浆回输红细胞过程中，血液交叉污染引起HCV的传播及输入美国进口的Ⅷ因子引起的丙型肝炎暴发。 经常暴露血液者，如血友病患者、妇产科、外科医生、手术者、胸外手术体外循环患者、肾移植血液透析患者及肿瘤患者，输入大量库血或多次输血均极易感染丙型肝炎。静脉毒瘾者亦是HCV感染的高危人群。据云南昆明441名药瘾者分析，抗-HCV阳性率为60.54%。 2.性接触传播 关于丙型肝炎的性接触传播说法不尽相同，但比较倾向性的意见仍认为HCV的性接触传播不容忽视。Alter等对52例丙型肝炎病人和104名对照进行了1∶2配对研究，病例组有2个以上异性伴侣史者占12%(6/52)，对照组仅1%(1/104)。在性病患者中出现抗-HCV阳性的，在美国为23%，沙特阿拉伯为15.1%。 3.母婴传播 HCV的母婴传播及其传播率一直是一个有争议的问题，各家报道有很大差异。由于HCV极易发生变异，因此分析母婴HCV序列同源性有助于确定HCV的母婴传播。Honda等通过对3对HCV RNA阳性母婴HCV的cDNA序列分析发现，同源性分别为95.8%、97.7%和94.0%，显著高于23名对照者(非家庭成员)同一基因片段序列的同源性。郝飞等对母婴HCV RNA阳性的血清作HCV包膜糖蛋白E2高可变区(E2HVR)序列分析和比较，结果11例HCV感染的母亲所生的婴儿有5例生后HCV RNA阳性，对其中2例持续HCV RNA阳性的婴儿和其母亲E2HVR序列分析发现，生后母婴间的氨基酸同源性高达93.33%，而2例母亲间同源性62.22%。以上结果提示丙型肝炎可以发生母婴传播，并可能为宫内感染。但一般认为HCV的母婴传播率较低(＜10%)。 4.家庭内接触传播 虽然经血传播是丙型肝炎最有效的传播方式，但至少15%～30%散发性丙型肝炎病人无经血或肠道外暴露史。丙型肝炎病人的精液、唾液及阴道分泌物中发现HCV RNA阳性，提示性接触及日常生活接触可能传播HCV，但几率较低。
