原发性肝癌 如何诊断从20世纪60年代采用AFP检测和80年代B超、CT、MR及肝血管造影等新的影像诊断技术问世以来,肝癌的诊断水平有了迅速提高,我国临床诊断的准确率已达90%以上,可以发现很多无临床症状的小肝癌。但由于肝癌早期症状不明显,中、晚期症状又多样化,AFP虽对原发性肝细胞癌有特异性,但在临床上尚有20%~30%的肝癌患者AFP为阴性,因此,在肝癌的诊断过程中必须根据详细的病史、体格检查和各项检验数据以及某些特殊检查结果(如影像学检查)加以认真地分析,从而作出正确诊断。目前对原发性肝癌的诊断可以从以下几个方面进行分析。 原发性肝癌的诊断标准为: 1.病理诊断 单凭发病史、症状和体征及各种化验资料分析,最多仅能获得本病的拟诊,而确切的诊断则有赖于病理检查和癌细胞的发现,临床上大多通过①肝脏穿刺,②腹水或胸腔积液中找癌细胞,③锁骨上或其他淋巴结或转移性结节之活组织检查,④腹腔镜检查,⑤剖腹探查等不同的方法来达到确定诊断的目的。 2.临床诊断 2001年9月在广州召开的第8届全国肝癌学术会议上正式通过了“原发性肝癌的临床诊断标准”,介绍如下: 诊断标准:①AFP≥400μg/L,能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌,并能触及肿大、坚硬及有大结节状肿块的肝脏或影像学检查有肝癌特征的占位性病变者。②AFP<400μg/L,能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌,并有两种影像学检查有肝癌特征的占位性病变或有两种肝癌标志物(DCP、GGTⅡ、AFU及CAl9-9等)阳性及一种影像学检查有肝癌特征的占位性病变者。③有肝癌的临床表现并有肯定的肝外转移病灶(包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞)并能排除转移性肝癌者。 原发性肝癌 需要做哪些常规检查1.肝癌标志物的检测 近年来用于肝癌检测的血清标志物主要有:①甲胎蛋白(AFP)及其异质体;②各种血清酶,如γ谷氨酰转肽酶同工酶Ⅱ(GGT-Ⅱ)、碱性磷酸酶同工酶Ⅰ(ALP-Ⅰ)、醛缩酶同工酶A(ALD-A)、岩藻糖苷酶(AFU)、抗胰蛋白酶Ⅰ(AAT)、5’核苷酸磷酸二酯酶同工酶V(5’-NPD-V)、丙酮酸激酶同工酶(M2-PyK)、谷胱甘肽S-转移酶(GST)等;③异常凝血酶原;④铁蛋白与酸性铁蛋白。其中AFP的诊断价值最大。对于AFP阴性肝癌的诊断,以上几种血清标志物联合应用,具有一定的诊断价值。 (1)甲胎蛋白(AFP)及其异质体:甲胎蛋白由Bergstrand和Czar于1956年在人胎儿血清中首次发现,为一种胚胎专一性甲种球蛋白,由胚肝实质细胞和卵黄囊细胞合成。胎儿从6周开始血中出现AFP,至12周时达最高峰,含量在4g/L以上。出生5周后血清中AFP用常规方法已不能测出。放射免疫法测定正常人为1~20μg/L。1963年,Abelev首先发现小鼠接种肝癌可合成AFP,随后Tatarinov在原发性肝癌患者血清中检测到AFP,并由此广泛地应用于临床和普查。此外,妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎性肿瘤、继发性肝癌和消化道癌中的少数也可呈血清AFP阳性。1977年,全国第1届肝癌协作会议提出单项AFP检测诊断原发性肝癌的标准:AFP对流法阳性或定量≥400μg/L,持续2个月以上,并能排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎性肿瘤者。 AFP是由590个氨基酸组成的糖蛋白,糖分占4%,分子量为6.4万~70万,等电点4.75,沉降系数4.55,半衰期为3~7天。不同组织来源的AFP糖分及糖链结构存在异质性。分子结构大体相同,不同糖链或蛋白质等电点的AFP称为AFP异质体(AFP variant)。AFP异质体可利用外源性植物凝集素和AFP糖链结合能力的差异进行分离。目前常用的AFP检测方法有作定性用的间接反向血凝法、对流免疫电泳法和双向免疫扩散法以及定量测定的火箭免疫电泳自显影法、放射免疫测定法和酶联测定法。AFP的临床应用价值在于:①AFP为临床诊断原发性肝癌高度专一性的指标。临床发现约60%~70%的原发性肝癌AFP升高,如按标准诊断,假阳性率仅为2%。②鉴别诊断原发性肝癌与其他肝病。原发性肝癌患者血清中AFP常持续500μg/L以上,ALT多正常或轻度升高。或AFP呈低浓度阳性,但多呈不断上升或持续不变或呈马鞍型改变,且与ALT动态变化不一致。而慢性活动肝病患者血清中AFP含量很少在400μg/L以上,AFP升高常为一过性的,不超过2个月,且与ALT变化相平行。检测AFP异质体更有利于鉴别。扁豆凝集素(LCA)结合型AFP在慢性肝炎、肝硬化患者中只占AFP总量的3%~6.3%,而在原发性肝癌中占45%~47.8%。以LCA结合型AFP的百分含量≥25%作为肝癌诊断标准,敏感性为73.5%~84.3%,特异性为97%~98.6%。③通过普查,早期发现肝癌。上海市197l~1976年普查196万人,检出300例,其中亚临床肝癌134例,占44.4%。④评价手术或其他疗法的疗效,判断预后。AFP阳性肝癌根治性切除的,AFP在术后1~2个月内转阴。术后AFP不能降至正常或降而复升者,提示有癌细胞残存。观察肝癌患者经其他疗法后的AFP变化,亦可判断疗效和估计预后。⑤早期发现术后复发与转移。术后每月用AFP及B超监测随访,可早期发现复发癌以便及时治疗。两年后检查的间隔时间可相对延长。 (2)异常凝血酶原(DCP):凝血酶原前体在缺乏维生素K或服用维生素K拮抗剂后不能转化为凝血酶原而释放入血中,即为异常凝血酶原(abnormal prothrombin,AP)。其N端的谷氨酸残基未经羧基化,故又称脱羧基凝血酶原(descarboxy prothrombin,DCP)。它在一般凝血试验中无活性。正常人血浆不存在异常凝血酶原。1984年发现肝癌病人可测得DCP,可能为肝癌标志物。原发性肝癌患者血清中DCP升高与胆道梗阻或其他原因引起维生素K缺乏所致的DCP升高不同,两者可通过维生素K治疗试验加以鉴别。DCP诊断原发性肝癌的阳性率为55%~75%,敏感性与AFP相同。但肝病引起的DCP假阳性较AFP低,故在鉴别良性肝病时优于AFP,两者合用可减少假阳性。DCP在AFP阴性肝癌中阳性率可达61.9%,有助于AFP阴性肝癌的诊断。但DCP在继发性肝癌阳性率达54.5%,且在小肝癌中的阳性率较低,早期诊断价值不够理想。 (3)γ谷氨酰转肽酶同工酶Ⅱ(GGT-Ⅱ):应用聚丙烯酰胺梯度凝胶电泳可将GGT分离出12~13条区带,其中GGTⅡ和Ⅱ带是肝癌特异性同工酶带。GGT-Ⅱ对肝癌诊断的阳性率25%~75%,且与AFP无关。国内有人报道其对肝癌的敏感性为79.7%,优于AFP,特异性为96.4%,与AFP接近,是诊断肝癌较好的标志物之一。 (4)岩藻糖苷酶(AFU):α-L-岩藻糖苷酶(α-L-fucosidase,AFU)是一种广泛存在于人和动物组织液中的溶酶体水解酶。可用分光光度比色法或荧光比色法检测其活性,正常值为450mmol/(ml·h)。肝细胞癌患者血清中AFU活性显著高于肝硬化和继发性肝癌。但AFU高亦可见于病毒性肝炎、糖尿病、突眼性甲状腺肿及胃肠道癌肿。其诊断敏感性为75%,特异性为90%。 (5)碱性磷酸酶同工酶Ⅰ(ALP-Ⅰ):ALP增高多见于中、晚期肝癌,小肝癌中仅占12%。ALP-Ⅰ对肝癌的诊断特异性高达98.6%,但敏感性较低,仅16.7%。ALP-Ⅰ有助于少数AFP阴性肝癌的诊断。 (6)5’-核苷酸磷酸二酯酶同工酶V(5’-NPD-V):5’-NPD-V是一种非核酸酶,其活性与肝癌的生长速度相平行。在AFP阳性肝癌中阳性率为84.6%~85.7%,AFP阴性肝癌其阳性率为76%。但转移肝癌可达72%~98%。良性肝病的假阳性率仅为8.3%~13.3%,可供鉴别。 (7)醛缩酶(ALD)同工酶:ALD是糖酵解过程中果糖分解的关键酶之一。A型来自肌肉,B型来自肝脏,C型来自脑组织,胎儿期主要是A型。原发性肝癌时ALD-A升高,阳性率为76%。转移性肝癌及其他消化道恶性肿瘤,如腺癌等也见升高。ALD-A阳性率不高,且缺乏特异性。 (8)丙酮酸激酶同工酶(M2-PyK):丙酮酸激酶(PyK)是糖酵解过程中的关键酶。它有L、R、M1和M2四型同工酶。肝细胞癌患者M2-PyK阳性率可达93%,而良性肝病大多正常。其他消化道恶性肿瘤、肌肉疾病及溶血性疾病也可见M2-PyK升高。 (9)谷胱甘肽S-转移酶(GST):肝癌患者血清中GST为正常人的25倍,肝癌诊断阳性率为89.5%。而在慢性肝病患者中较低,有助于肝癌与良性肝病的鉴别。 (10)αl-抗胰蛋白酶(αl-AT):αl-AT为肝细胞合成的蛋白酶抑制剂。对原发性肝癌的诊断阳性率可达86.7%,但特异性仅为50%。在炎症性肠病、良性肝病均可增高,假阳性率较高。 (11)铁蛋白:放免法测定血清铁蛋白正常值20~200μg/L。肝癌病人中阳性率为50%。应用血清酸性同工铁蛋白检测,肝癌病人阳性率可达70%,但铁蛋白在肝炎 原发性肝癌 需要做哪些辅助检查1.超声检查 B超检查用于肝癌诊断具有无损伤、无放射损害、简便、价廉、敏感度高、可重复性等优点。它可显示肿瘤的大小、形状、部位、肿瘤与血管的关系以及肝静脉、门静脉有无癌栓等,其诊断符合率可达90%。B超可检出1~2cm的小肝癌,最小直径为0.5~0.7cm。文献报道高分辨力B超对0.5~2.0cm的肝内微小灶的发现率较高,但定性诊断的准确率仅为58%。近年国内外均有人采用超声对比剂,如铁或钆等行声学造影,有助于定性诊断和确定病灶大小。原发性肝癌B超图像常显示肝体积增大,病变向肝表面隆起,周围常有声晕等。其回声可表现为低回声型、高回声型和混合回声型。小肝癌常呈低回声型,大肝癌或呈高回声,或高低回声混合,并可见中心坏死液化的无回声区。B超检查可因肺、胃等器官遮盖存在盲区,造成遗漏病变,如右膈下、左外叶上段等。微小病变位于肝实质深部并伴有严重肝硬化时,常难以辨认。另外与操作者的经验和检查是否细致均有关。 2.计算机X线体层扫描(CT) CT是一种安全、无创伤、高分辨力的检查方法。对肝癌的定位诊断很有价值。CT能显示肿瘤的大小、位置、数目及与周围脏器和大血管的关系,可检出1cm左右的早期肝癌。并有助于了解是否伴发肝外转移,如肝门淋巴结,胰头后淋巴结等。结合增强扫描可以判断病变的性质,对肝癌与肝血管瘤的鉴别有较大的价值。平扫下肝癌多为低密度占位,边缘清晰或模糊,部分有包膜的肝癌可显示晕圈征。较大的肝癌可见更低密度的坏死区,少数肝癌可见钙化。增强扫描有滴注法、大剂量推注、推注加动态扫描等。肝癌在动脉期尤以注药20s内强化最为明显,癌灶密度高于周围肝组织。30~40s后造影剂进入细胞间隙转入实质期,病灶又恢复为低密度,显示更为清晰。近将肝动脉造影与CT检查相结合,开展CT动脉造影(CTA)和CT动脉门脉造影(CTAP),对提高小肝癌的检出率有一定价值。也有人在CT检查前一周经肝动脉插管注入碘化油(lipiodo1),再做CT扫描,这种lipiodol-CT可检出0.5cm的小肝癌。对于<1cm的肝癌,Uchida报告US、CT、肝动脉造影和几种CT检查的分辨力为:US 63%、普通CT 12%、滴注法增强扫描65%、CTA 71%、CTAP 80%、lipiodol-CT 89%。 3.磁共振显像(MRI) MRI在肝癌诊断中的作用日益受到重视,其诊断价值有超过CT的趋势。与CT相比其优点为:无电离辐射,能获得横断面、冠状面、矢状面3种图像,对肿瘤与肝内血管的关系显示更佳;对软组织的分辨力高;对肝癌与肝血管瘤、囊肿及局灶性结节性增生等良性病变的鉴别价值优于CT。国外报道MRI对大于2cm的肝癌的检出率为97.5%,小于2cm者为33.3%,检出最小的肝癌为1.5cm。近年有采用钆离子螯合剂作对比增强剂成像,提高了MRI对微小病灶的检出率,并有助于肿瘤性质的判断。原发性肝癌在T1加权像上多为低信号占位,少数可为等信号或高信号,坏死液化信号更低;伴有出血或脂肪变性则局部呈高信号区;钙化表现为低信号。在T2加权像上,绝大多数肝癌表现为强度不均的高信号区,少数可呈等信号区;液化坏死区信号强度很高;钙化则为点状低信号。门静脉或肝静脉癌栓在T1加权和质子密度像上呈稍高的信号;在T2加权像上为较低的信号强度。假包膜在T1加权像表现为肿瘤周围的低信号带,在T2加权像上内层纤维组织为低信号带,外层丰富的受压的小血管或胆管则为高信号带。MRI T1加权像可显示清晰的肝脏血管解剖,对指导手术有很大的参考价值。 4.肝动脉造影 肝动脉造影对小肝癌的定位诊断是目前各种方法中最优者。其诊断阳性率为90%以上,小于3cm的小肝癌的检出率可达87.5%(91/104)。采用超选择性肝动脉造影或滴注法肝动脉造影或数字减影肝血管造影(DSA),可显示0.5~1.0cm大小的微小肿瘤。但由于肝动脉造影为一侵入性检查,故不列为首选。其应用指征为:①临床高度怀疑肝癌或AFP阳性而其他影像检查正常者。②其他影像学检查疑有肝占位病变但结果不一致或难以确定病变性质者。③术前疑存1~2cm的子灶需作CTA以确定位置和数目指导手术者。④肝癌行肝动脉栓塞化疗者。原发性肝癌的肝动脉造影主要特征为早期动脉相肿瘤血管团,肿瘤实质期染色,动脉变形、移位,增粗,动、静脉瘘,肿瘤包绕动脉征以及“池状”或“湖状”造影剂充盈区等。 5.放射性核素显像 放射性核素显像曾是20世纪60~70年代肝癌定位诊断的重要手段。应用Au、Tc、I、In等进行肝扫描常可显示肝脏的形态及肝癌占位,诊断阳性率为80%~90%。但对小于3cm的肝癌不易分辨,且有较高的假阳性率。故目前已被B超、CT、MRI等手段所取代。近年发展起来的单光子发射计算机断层扫描(SPECT),以核素标记的AFP或抗人肝癌单抗行放射免疫显像等新技术,使肝癌的检出率有所提高,可检出最小约2cm癌灶。此外肝血池扫描对肝血管瘤的鉴别有重要意义。 6.肝穿刺活体组织检查 肝穿刺活检对确定诊断有一定帮助。但由于其阳性率不高,可能导致出血,癌肿破裂和针道转移等,一般不作为常规方法。对无法确诊的肝内小占位,在B超下行细针穿刺活检,可望获得病理学证据。 总之,原发性肝癌的诊断应结合患者的肝病背景、发病年龄、临床表现、AFP等肝癌标志物的检测以及合理的影像学检查,全面分析,综合判断,尽快作出定性和定位诊断,以指导治疗。
原发性肝癌 容易与哪些疾病混淆在鉴别诊断方面,需要与肝癌相鉴别的疾病很多,从临床角度看可以分为AFP阳性和AFP阴性两大类进行鉴别。 1.AFP阳性肝癌鉴别 (1)妊娠妇女:可以有AFP增高,但一般不超过400μg/L,妊娠16周以后浓度逐渐降低,分娩后1个月即恢复正常。育龄期妇女往往需结合影像学检查综合考虑。 (2)生殖系统肿瘤:因其为胚胎源性肿瘤,多含卵黄囊成分,故AFP增高,结合妇科或男科检查可以鉴别。 (3)消化道肿瘤:有肝转移的胃癌常见AFP升高,个别可大于400μg/L,如肝内未发现占位性病变,因注意胃肠道检查。如肝内存在大小相似多个占位性病变则提示转移性肝癌。确诊有待胃肠道发现原发病灶。 (4)慢性活动性肝炎、肝硬化伴活动性肝炎:常见AFP升高,多在400μg/L以下。鉴别多不困难,即有明显肝功能障碍而无肝内占位病灶。对鉴别有困难者可结合超声与CT等影像学检查以进一步确诊。如动态观察,AFP与ALT曲线相随者为肝病,分离者为肝癌。AFP异质体有助鉴别。有些病人需要长达数月甚或更长才能弄清,需要耐心随访。 2.AFP阴性肝癌鉴别 AFP阴性肝癌占总数的30%~40%。近年随着影像诊断的发展,该比例有增高的趋势。需与AFP阴性肝癌鉴别的疾病甚多,现选择主要的概述。 (1)肝海绵状血管瘤:是最常见需与AFP阴性肝癌鉴别的疾病。肝海绵状血管瘤一般无症状,肝脏质软,无肝病背景。直径<2cm的血管瘤在超声检查时呈高回声,而小肝癌多呈低回声。直径>2cm的血管瘤应作CT增强扫描。如见造影剂从病灶周边向中心填充并滞留者,可诊断为血管瘤。MRI对血管瘤灵敏度很高,有其特征性表现。在T1加权图像中表现为低或等信号,T2加权则为均匀的高亮信号,即所谓的“亮灯征”。 (2)转移性肝癌:常有原发癌史,常见原发癌为结直肠癌,胃癌及胰腺癌亦多见,再次为肺癌和乳腺癌。多无肝病背景,如HBV、HCV均阴性,应多考虑继发性肝癌。体检时癌结节多较硬而肝脏较软。各种显像常示肝内有大小相仿、散在的多发占位。超声有时可见“牛眼征”,且多无肝硬化表现。彩超示肿瘤动脉血供常不如原发性肝癌多。 (3)局灶结节性增生(FNH):为增生的肝实质构成的良性病变,其中纤维瘢痕含血管和放射状间隔。多无肝病背景,但彩超常可见动脉血流,螺旋CT增强后动脉相可见明显填