疾病名称：小儿肾淀粉样变性
疾病别名：小儿肾淀粉样变性；小儿Muckle-Wells综合征；小儿淀粉样变肾病；小儿肾脏淀粉样病变
英文名称：pediatric renal amyloidosis
小儿肾淀粉样变性 是什么？
CMKD
小儿肾淀粉样变性 是什么原因引起的？
小儿肾淀粉样变性 的病因本病征病因尚不明，有报道认为与免疫机制有关，即继发者可能与变态反应有关。原发病例有发病家族史，为显性或隐性遗传病。本病征根据有无原发性疾病或者淀粉样物质沉着的部位,分为以下几类： 1.原发性淀粉样变性 主要侵犯脏器的顺序为心、消化道、舌、脾、肝、肾、肺。 2.继发性淀粉样变性 常继发于各种慢性感染性疾病和结缔组织疾病及代谢性疾病(糖尿病)等。主要侵犯脏器的顺序为：肾、脾、肾上腺、肝、淋巴结、胰腺等。 3.遗传性家族性淀粉样变性 由于遗传性家族性原因而发生淀粉样变性，其中最常见的是家族性地中海热(familial Mediterranean fever)。 4.局限性淀粉样变性淀粉样物质局限性沉着在鼻咽部、下呼吸道、皮肤等部位。 本节主要述及肾淀粉样变性。
小儿肾淀粉样变性 的发病机制1.淀粉样纤维蛋白 淀粉样蛋白是一种无定形的玻璃样透明物质，苏木精染色呈浅粉红色，刚果红染色呈砖红色，在偏光显微镜下为苹果绿色双折光现象，电镜下可见由非分支的小纤维排列而成，这些纤维最常见的特征是经X线衍射具有β-片层结构(β-pleated-sheet formation)，淀粉样纤维蛋白包括以下8种成分，其中以AL蛋白及AA蛋白为主要成分。 (1)AL蛋白(amyloid protein，light chain derived)：来源于免疫球蛋白轻链碎片，见于50%以上的原发性淀粉样变性及75%的多发性骨髓瘤患者。血清蛋白电泳可见单株峰球蛋白。主要为γ型，少数为к型。AL蛋白分子量为5000～23000D，可随尿排出，本-周蛋白属此种。 (2)AA蛋白(amyloid protein A)：与免疫球蛋白无关，其前身为血清淀粉样变蛋白A(serum amyloid protein A，SAA)。见于继发性淀粉样变性病及家族性地中海热。AA蛋白与SAA蛋白具有相同的N端氨基酸残基，但分子量不同，前者分量为4500～9200D，后者分子量为12500D。SAA蛋白在肝脏合成，血液中含量很低，在炎症发作时，SAA蛋白与由肝脏产生的C反应蛋白的浓度同时升高。SAA蛋白的产生可能与被激活的单核巨噬细胞产生的白介素-l有关。 (3)AF蛋白(amyloid familial protein)：遗传性家族性伴神经病变的淀粉样变患者，淀粉样蛋白含前白蛋白成分，这种前白蛋白与周围神经有高度的亲和力。 (4)ASC蛋白(amyloid senile cardiac protein)：含前白蛋白成分，见于家族性老年性伴心脏病变的淀粉样变患者。 (5)AE蛋白(endocrine-related amyloid protein)：此种蛋白成分见于内分泌疾患，如甲状腺髓样癌。 (6)Aβ2-微球蛋白(amyloid-β2-microglobulin，Aβ2-M)：多见于长程血液透析患者，易沉积于尺神经及腕关节附近的肌腱处，引起腕管综合征。此种淀粉样蛋白分子量约1.2万D，与β2-微球蛋白的结构相似，此种蛋白甚少沉积于肝脏、心脏或脾脏。 (7)SAP蛋白(serum amyloid pcomponent)：为一种糖蛋白，为非纤维的淀粉样蛋白，见于各型的淀粉样变性病，分子量为2.35万D。SAP蛋白的氨基酸残基的顺序与C反应蛋白相似，在炎症时SAP在血中浓度并不升高，此点与SAA蛋白不同。 (8)混合型淀粉样蛋白：在某些淀粉样变性病患者血中同时存在数种上述不同类型的淀粉样蛋白。 2.发病机制 (1)蛋白的过量产生：淀粉样变性病可能与机体的免疫功能异常、蛋白质代谢异常和结缔组织的变性分解有关，但现认为
小儿肾淀粉样变性 有哪些症状表现？
小儿肾淀粉样变性 有哪些临床表现淀粉样变性病为一种全身性疾患，除有肾脏受累外，尚有其他脏器受累；由于受累的脏器不同，轻重程度及病变部位不同，故临床表现亦不同；继发性者由于基础疾病不同，其临床表现各异。亦有全身受累不明显，而以肾受累为首发表现者。 1.肾脏的表现 超出3/4的淀粉样变患者有肾脏病的表现，肾脏受累者的临床表现分4期。 (1)临床前期：无任何自觉症状及体征，化验亦无异常，仅肾活检方可做出诊断。此期可长达5～6年之久。 (2)蛋白尿期：见于76%患者。蛋白尿为最早表现，在蛋白尿出现之前，已能从组织中检查出淀粉样物质，半数以上者主要为大分子量、低选择性蛋白尿，程度不等。尿蛋白几乎都是白蛋白、血清球蛋白增加。尿中球蛋白增多，而且常常是本-周蛋白，24h尿蛋白量亦可达20～30g。而且小球损害的程度和尿蛋白量之间无关。即使少量的淀粉样物质沉积在肾小球，相反的亦能见到肾功能高度障碍时的蛋白尿，因此呈现肾病综合征的发病率也高。可表现为无症状性蛋白尿，持续数年之久。镜下血尿和细胞管型少见。最近统计伴高血压者占20%～50%，体位性低血压是自主神经病变的特征表现。 (3)肾病综合征期：大量蛋白尿、低白蛋白血症及水肿，高脂血症较少见，少数仅有长期少量蛋白尿。肾静脉血栓是肾病综合征之最常见并发症，大多起病隐匿,表现为难治性肾病综合征，少数病例为急性起病，有腹痛、血尿加重、蛋白尿增多及肾功能恶化，腹平片或B超检查发现肾脏较前明显增大。肾病综合征由AA蛋白所致者占30%～40%，AL蛋白所致者占35%。一旦肾病综合征出现，病情进展迅速，预后差，存活3年者不超过10%。患者常因衰弱和慢性感染而早期死亡。 (4)尿毒症期：继肾病综合征之后，出现进行性肾功能减退，多达半数者有氮质血症，重症死于尿毒症。肾小管及肾间质偶可受累，后者表现为多尿，甚至呈尿崩症表现,少数病例有肾性糖尿、肾小管酸中毒及低钾血症等电解质紊乱。由肾病综合征发展到尿毒症需1～3年。肾小球的淀粉样沉积的程度与肾功能的相关性很差。 2.各分型的表现特点 (1)原发性淀粉样变性病：男女比例为5∶2，男性发病年龄的中位数为63岁，而女性为59岁，40岁以前者甚少。常见体重减轻、虚弱和疲乏无力，多脏器受累常见。 ①肾脏受侵犯：最常见，为50%。 ②心脏受侵犯：常侵犯心脏(40%)，引起心肌病变、心脏扩大、心律失常及传导阻滞，可猝死，50%死于充血性心力衰竭及心律失常，为原发性AL蛋白型者的最常见死因。 ③胃肠道受累：常见，胃肠道黏膜受累可引起便秘、腹泻、吸收不良及肠梗阻等症状，黏膜下血管受累可伴发消化道出血，甚至大出血致死。舌受累出现巨舌，患者言语不清，吞咽困难，仰卧时巨舌后垂而发出响亮的鼾声。胃受累时症状如胃癌，反复呕吐难以进食。 ④自主或周围神经受累(19%)：表现为多发性周围神经炎、肢端感觉异常(手套或袜子样分布的感觉减退麻木)及肌张力低下和腱反射低下；尺神经损害及周围肌腱因淀粉样物沉积表现为腕管综合征；可导致自主神经功能失调，表现为体位性低血压、胃肠功能紊乱、膀胱功能失调或阳萎。老年患者中枢神经系统受累表现为痴呆。 ⑤骨髓受累：可引起代偿性红细胞增多症。 ⑥关节受累：表现为多发关节肿、痛，或由于骨受累表现为骨囊性变。 ⑦其他：肝损害为16%，皮肤紫癜为5%～15%。平滑肌及骨骼肌受累表现为肌无力。 (2)继发性肾淀粉样变性病：肾脏病的症状常被原发病症状所掩盖，肝脾亦为主要受累脏器，肝、脾多肿大，肝区痛，重者肝功能减退、门脉压升高，可出现腹水，黄疸罕见，多见于病程之晚期。此外，肾上腺亦常受累，病变以接近髓质的皮质层最为严重，肾上腺皮质肿大，常因肾上腺静脉血栓形成而引起组织坏死，功能减退，表现为艾迪生病。 (3)遗传性家族性淀粉样变性病：遗传性家族性淀粉样变性综合征少见，其包括多种疾病，常见为家族性地中海热(Familial Mediterranean Fever，FMF)，属常染色体隐性遗传病，肾小球淀粉样变性以蛋白尿(常为肾病综合征)和进展性肾功能不全为常见，常有反复发作的荨麻疹和耳聋症状。其他有Finnish Amyloidosis等。遗传性家族性淀粉样变性病可分为肾病型、神经病变型和混合型。 (4)局限性淀粉样变性病：局限性淀粉样变性病是指淀粉样病变仅见于个别器官或组织，如大脑、心血管、皮及尿道。前两者多见于老年患者。 3.淀粉样物质沉着 淀粉样物质沉着在交感神经节和肾上腺可引起直立性低血压，沉着在近端肾小管引起Fanconi症候群，沉着在远端肾小管引起高钾性肾小管酸中毒，沉着在髓质可引起肾性尿崩症。
小儿肾淀粉样变性 如何诊断？
小儿肾淀粉样变性 如何诊断完整的诊断包括：淀粉样变的定性、原发病、淀粉样物质的类型、重要脏器受累程度、并发症五方面。 1.临床特点 (1)特点：在易引起继发性肾淀粉样变性的疾病中，出现蛋白尿、原因不明的肾功能不全、心功能不全、末梢神经障碍以及发病率不高的肾小管酸中毒、肾性尿崩症、肝脾肿大、小肠吸收不良、巨舌以及角膜晶体异常引起的视力障碍等情况下应疑及本病。 (2)γ球蛋白增高：以肾病综合征表现，而血浆蛋白电泳中的γ球蛋白＞20%时,亦要疑及本病征。 (3)询问家族史：家族性因素及地理环境因素亦必须考虑，有必要时应询问家族史。 2.肾活检 根据肾活检做病理检查，标本以刚果红染色，一般光学显微镜足以明确诊断。
小儿肾淀粉样变性 需要做哪些常规检查1.血液检查 血液生化检查纤维蛋白原增加 血浆纤维蛋白原增加引起肾静脉血栓，尿蛋白增多，亦有导致肾功能不全，约30%的肾静脉血栓由本病征引起。外周血发现Howell-Jolly小体，提示脾脏受累。 2.蛋白电泳检查 2/3患者的血清电泳或免疫电泳可发现单克隆的异常蛋白，而尿检查的阳性率可提高到86%，免疫电泳和免疫固定有时用来测定血或尿中的微量蛋白。血清蛋白电泳中r球蛋白正常，原发性淀粉样变性M蛋白(单克隆性免疫球蛋白)高。免疫球蛋白浓度测定有助于多发性骨髓瘤的分型诊断，患者尿中有本-周蛋白，能与к链和γ链的抗血清起反应，而不能与任何一种免疫球蛋白的重链起反应。 3.血中SAA蛋白升高 测定血中SAA蛋白水平，AA蛋白由其前身SAA蛋白演变而来，血中SAA浓度升高提示为AA蛋白所致继发性淀粉样变性。在类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、结核、肿瘤，及慢性感染急性期时，SAA均升高且同时伴C反应蛋白升高，故SAA高低可用以区别感染是否活动期，SAA＞0.2µg/ml见于活动炎症，感染控制后SAA水平降低。长程透析患者有骨病表现时，血中β2M异常升高可助淀粉样变性的骨病诊断。 4.刚果红试验 为辅助诊断试验。淀粉样蛋白对刚果红有亲和力，注入一定量的刚果红后，正常人1h吸收率为10%，肾小球肾炎1h吸收率为20%，肾病时为40%。而肾淀粉样变者，20min吸收率为30%，如1h吸收率大于60%为阳性。对早期原发性淀粉样变性病的诊断意义不大，因早期受累脏器的淀粉样物质沉积少，对刚果红的吸收少，故常为阴性结果。此外，肝病血清白蛋白低时影响吸收率；大量蛋白尿者计算吸收率时应排除尿中吸收的刚果红的量。该方法可靠性较差，现已很少应用。 5.淀粉样蛋白的氨基酸序列分析 淀粉样蛋白的氨基酸组成及残基的排列顺序有助于鉴别AL蛋白和AA蛋白。 6.病理学检查 病理学检查是确诊的最可靠方法。内脏穿刺活检使生前诊断率大为提高。蛋白尿明显者，肾脏活检阳性率接近为100%。肾活检后易出血，但不如肝活检出血严重，故目前认为肾活检较肝活检更为可取，已成为诊断肾淀粉样变性病的主要手段。肝活检阳性率低，仅为50%，有导致大出血的危险，应慎重。骨髓活检的阳性率约为50%。直肠黏膜活检取材要深，应包括黏膜的固有层，阳性率为73%。在AL、或AA型淀粉样变性病，抽吸的腹壁脂肪亦可见淀粉样蛋白沉积，诊断阳性率为70%～80%。其他可能的组织检查部位有牙龈、皮肤(低敏感性)、胃黏膜和小肠，通过内镜下刷擦细胞学和活检，可提高胃检查的阳性率，腕管放松后切除的滑膜组织是肯定阳性的，但通常这些组织不作诊断评价。 活检标本经5%高锰酸钾处理后再进行刚果红染色，AA蛋白对高锰酸钾敏感，与刚果红之亲和力小，着色试验为阴性，而AL蛋白与刚果红之亲和力大，着色试验为阳性，故可用此法鉴别病变系由AA蛋白或AL蛋白所致，故有助于区分原发性与继发性淀粉样变性。 骨活检是早期诊断Aβ2-M沉积于骨的最好方法，高锰酸钾-刚果红染色为阳性。而在AA或AF淀粉样蛋白则染色阴性有助于鉴别诊断。电镜下如见到排列弯曲不规则，直径为8～10nm的淀粉样纤维则可确诊。
小儿肾淀粉样变性 需要做哪些辅助检查1.X线腹部平片、超声波检查 如见肾影增大(特别是合并肾静脉血栓时)可助诊断，但肾影大小正常或晚期肾影缩小，亦不能排除诊断。 2.肾静脉造影 有助于诊断肾静脉血栓形成。 3.放射性核素扫描 已经应用来确定淀粉样病,99mTc-dimercaptosuccinate(DMSA)可被近端肾小管重吸收,当肾小管及肾间质受累时，近端小管重吸收功能减退，对99mTc-DMSA的摄取减少，但缺少分析的敏感性而不用。应用123Ⅰ标记的血清淀粉样P物质来诊断AA和AL型淀粉样变，有很好的前景。有报道静脉内注射放射性β2M来检测包含β2M的淀粉样变。 4.二维超声心动图 在确定心脏的淀粉样变性有高的敏感性。
小儿肾淀粉样变性 要如何治疗？
小儿肾淀粉样变性 如何治疗淀粉样变的病因复杂，原发病较多，对于不同原因引起的淀粉样变以及淀粉样变累及重要脏器程度的不同，治疗原则也应有所区别。去除病因及治疗基础原发病殊为重要。 1.AL型肾淀粉样变的治疗 原先的治疗原则主要是对症，现在的研究则着重于抑制或去除异常免疫球蛋白，以达到抑制淀粉样纤维形成之目的。因AL蛋白由浆细胞生成，故目前主要是使用免疫抑制剂，一般认为环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑对缓解骨髓瘤有效，可使生命延长。单用肾上腺皮质激素不仅无明显效果，相反可使肾脏损害加重。有人主张使用青霉胺、秋水仙碱、二甲基亚砜、美法仑(左旋苯丙氨酸氮芥)，确切疗效有待进一步研究。近年对激素、美法仑及秋水仙碱的研究较多。 (1)地塞米松冲击与α-干扰素综合Dhodapkar等对9例原发性淀粉样变患者使用地塞米松冲击与α-干扰素综合治疗，方法是每35天为一疗程，于疗程的第1～4天，9～12天，17～20天给予地塞米松40mg/d，3～6个疗程后给予α-干扰素(3～6)×106U/d，每周给药3次。其中有3例患者在使用α-干扰素维持治疗的第1年内仍每4～8周给予地塞米松40mg/d，4天。结果显示：9例中有8例患者有1个或1个以上的器官功能显著改善；7例伴有肾病综合征的患者中6例在3～9个月(平均4个月)内尿蛋白排泄量减少50%以上；2例伴有心功能衰竭的患者临床无显著改善。他们认为本疗法的特点是在取得良好疗效的同时不具有骨髓抑制作用。 (2)美法仑、泼尼松、秋水仙碱综合疗法：Skinner等对100例特发性淀粉样变患者进行了对照研究，患者按照分层抽样原则分成美法仑＋泼尼松＋秋水仙碱综合治疗组及秋水仙碱单药治疗组，结果显示100例总的平均生存时间为8.4个月，综合治疗组为12.2个月，单药治疗组为6.7个月(P=0.087)，综合治疗只对不以心脏及肾脏损害为主要表现的患者疗效较好。 Kvle等将220例淀粉样变患者(包括AL型及AA型)分成秋水仙碱组(Ⅰ组，72例)，美法仑＋泼尼松组(Ⅱ组，77例)，美法仑＋
小儿肾淀粉样变性 要注意些什么？
小儿肾淀粉样变性 如何预防目前尚无有效预防措施。因继发性者常见于慢性感染性疾病、风湿病等，有效预防这些疾病无疑可减少本症的发生。Unger等研究提示，对前列腺癌患者进行雄激素拮抗治疗时，雄激素拮抗剂可能成为精索上皮细胞的刺激因子，诱发局部发生AL型淀粉样变。值得引起临床注意。
小儿肾淀粉样变性 易引发哪些并发症可并发高血压、体位性低血压、低蛋白血症、多尿、肾性糖尿、代谢性酸中毒、低钾血症、感染等，晚期发生尿毒症。可发生各系统的损害，并发心功能衰竭，继发血管栓塞性并发症，并发出血及血栓等等。
小儿肾淀粉样变性 预后注意事项本病征预后不良，有待新疗法对预后有所改观。生存期与原发病及重要脏器(心脏、胃肠道、神经系统及肾脏)受累的程度有关。 Rajkumar等的研究结果提示，原发性淀粉样变伴神经系统损害的患者，进行性淀粉样变是引起这些患者死亡的最常见原因，血清白蛋白浓度较高(＞30g/L)的患者存活时间较长，现有的治疗措施不能改善其预后。 一般认为，AL型淀粉样变患者伴有心功能或肾功能衰竭者预后最差。但Goldsmith等报道1例46岁的男性患者，肾脏AL型淀粉样变表现为严重的肾病综合征，存活时间达21年以上。该患者在确诊后先接受强化化疗，发病10年后进入终末期肾衰竭，然后成功地接受了尸体肾移植，肾存活达10年以上，仍无显著肾脏及系统性淀粉样变的表现。 Jadoul等报道1例患者在成功地进行了肾脏移植10年后，其腕部淀粉样变的病理变化仍无显著改善。提示透析相关性淀粉样变即使在成功地进行肾脏移植后，原先形成的淀粉样病变也不易消退。